包含血管紧张素受体拮抗剂的药剂学组合物制造技术

本发明专利技术提供药剂学组合物及制备其的方法，上述药剂学组合物包含选自血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)、其异构体、药剂学上可接受的盐、或其前药中的一种以上，通过改善血管紧张素受体拮抗剂的溶解度及溶出度，来增进生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含血管紧张素受体拮抗剂的药剂学组合物
本专利技术涉及包含选自血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker，ARB)、其异构体、药剂学上可接受的盐或其前药中的一种以上的药剂学组合物。更具体地，本专利技术涉及通过改善血管紧张素受体拮抗剂的溶解度及溶出度，来增进生物利用度的药剂学组合物及制备其的方法。
技术介绍
缬沙坦、替米沙坦等的血管紧张素受体拮抗剂作为难溶性药物对水的溶解度低，并且基于pH的溶解度变动大，从而当口服给药时，存在个体之间的吸收偏差大，并且生物利用度(bioavailability，BA)低的问题。众所周知，当口服给药时，缬沙坦和替米沙坦的生物利用度分别为约25％及42～58％，缬沙坦由饮食物而使得生物利用度减少约40％，替米沙坦由饮食物而使得生物利用度减少约20％。并且，当口服当前市场上销售的产品时，作为药时曲线下面积(AUC)的变动系数(CV，coefficientofvariation)缬沙坦为约33～39％，替米沙坦为约70～90％，众所周知是变动性高的高变异性药物。众所周知，根据药物动力学特性相关的现有研究，当静脉给药40mg的替米沙坦时，药时曲线下面积的变动系数显示为24％，相反地，当口服给药等量的替米沙坦时，药时曲线下面积的变动系数为47％，大大地增加。在美国公开专利公报US2008/0113936中公开在乙醇、乙酸乙酯等的有机溶剂中溶解缬沙坦，并分散甘露醇等之后，通过减压干燥进行固形化的过程。在韩国公开专利公报KR2010-0083047中通过使用有机溶剂来对作为血管紧张素受体拮抗剂的缬沙坦进行可溶化，同时通过添加表面活性剂来试图改善在低pH中的溶出度的降低，作为可使用的有机溶剂提及乙醇、甲醇、丙酮及二氯甲烷。但是，在上述专利中所使用的有机溶剂中，二氯甲烷和甲醇在ICH指南Q3C(ICHguidelineQ3C)中分类为分类(Class)2(是因内在的毒性在医药品中限制使用的溶剂，所许可的一日的剂量为约0.1mg)，众所周知，乙醇等引起肝毒性、肾毒性及胃肠障碍。
技术实现思路
技术问题本专利技术用于在包含血管紧张素受体拮抗剂的药剂学组合物中，通过改善活性成分的溶解度和溶出度，来增加生物体内吸收率。解决问题的方案为了解决上述问题，本专利技术公开药剂学组合物，上述药剂学组合物作为有效成分包含血管紧张素受体拮抗剂、其异构体、药剂学上可接受的盐或其前药；介电常数为20以下的分散剂；以及溶解辅助剂。专利技术的效果根据本专利技术，包含血管紧张素受体拮抗剂的药剂学组合物可通过改善活性成分的溶解度和溶出度，来使生物利用度增加。附图说明图1为示出实验例3的溶出试验结果的图。图2为示出实验例4的溶出试验结果的图。图3为示出实验例5的溶出试验结果的图。图4为示出实验例6的溶出试验结果的图。图5为示出实验例7的溶出试验结果的图。图6为示出实验例8的溶出试验结果的图。图7及图8为示出实验例9的溶出试验结果的图。图9及图10为示出实验例10的溶出试验结果的图。具体实施方式本专利技术涉及一种药剂学组合物，其作为有效成分包含血管紧张素受体拮抗剂、其异构体、药剂学上可接受的盐或其前药；介电常数为20以下的分散剂；以及溶解辅助剂。优选地，本专利技术的组合物还包含一种以上的高分子。在本专利技术中，血管紧张素受体拮抗剂可选自缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、厄贝沙坦(irbesartan)或非马沙坦(fimasartan)。介电常数(dielectricconstant)作为和物质的极性相关的指标，利用两个电极之间的电荷容量进行测定。通常，在介电常数为50以上的情况下区分为极性，将1～20的物质区分为非极性(Anaesthesia2001；56:965-979)。作为在本专利技术中所使用的介电常数为20以下的分散剂可选自由植物性油或动物性油、甘油三酯、甘油脂肪酸酯、脂肪酸酯类、聚乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯类及它们的混合物组成的组中的一种以上。相对于1重量份的有效成分，可使用0.05～5.0重量份的上述介电常数为20以下的分散剂。在本专利技术中，溶解辅助剂可选自由聚乙烯山梨酸酯、聚乙烯山梨酸酯衍生物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙二醇酯类、聚乙二醇、甘油、脂肪酸、大豆油、椰子油、甘油三酯及它们的混合物组成的组中的一种以上。相对于1重量份的有效成分，可使用0.1～10.0重量份的上述溶解辅助剂。在本专利技术中，高分子可选自由泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素等纤维素衍生物；甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯等聚乙烯衍生物及其混合物；聚乙二醇；聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；生育酚及其衍生物和它们的混合物组成的组中的一种以上。相对于1重量份的有效成分，可使用0.05～5.0重量份的上述高分子。作为本专利技术的药剂学组合物，可通过在介电常数为20以下的分散剂及溶解辅助剂中混合作为有效成分的血管紧张素受体拮抗剂、其异构体、药剂学上可接受的盐或其前药来制备。根据需要还包括混合一种以上的高分子的步骤来制备。如上制备的药剂学组合物可具有粘性，可以为液相或半固体形状。之后，获取的上述药剂学组合物可通过进行粉末化或颗粒化的步骤制备成固体相。其中，可通过吸附法、湿法制粒法、干法制粒法、熔融制粒法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、流化床干燥法、蒸发干燥法或共沉淀法进行粉末化或颗粒化。尤其，作为在上述吸附法、湿法制粒法或干法制粒法中所使用的胶凝剂，可由糖类、硅酸盐类、纤维素及其衍生物、聚维酮及其衍生物组成的组中选择一种以上优选地，本专利技术的药剂学组合物能够以片剂、胶囊剂等的制剂的方式进行剂型化。本专利技术的药剂学组合物还可包含药剂学上可接受的赋形剂、稀释剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等。【实施例】以下，为了便于理解本专利技术，举实施例进行详细说明。只是，在以下实施例仅为对本专利技术的内容的例示，本专利技术的范围并不限定于以下实施例。为了对本专利技术所属
的普通技术人员更完整地说明本专利技术而提供本专利技术的实施例。实验例1.缬沙坦的溶解度改善效果制备了下列表1的实施例1至实施例4及比较例1至比较例2的组合物。在仅使用分散剂的情况下，在分散剂内分散主成分。向分散剂和溶解辅助剂的混合物中投入主成分，并混合至主成分完全分散。在还混合高分子的情况下，在对分散剂和溶解辅助剂的混合物进行加热的状态下，投入高分子来完全混合及冷却之后，投入主成分，并混合至主成分完全分散。再无另外的记载的情况下，以与上述相同或类似的制备工序制备以下记载的其他比较例和实施例。【表1】实施例及比较例的组成(单位：mg)向pH分别为1.2、4.0及6.8的50ml的溶液及50ml的水分别以相当于320mg的缬沙坦的方式投入在上述中制备的实施例1至实施例4及比较例1至比较例2的组合物，并且在25℃且200rpm条件下，进行24小时的震荡(VS-8480，视觉科技公司(VisionScientificCo.))。在1300本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药剂学组合物，其中，作为有效成分包含血管紧张素受体拮抗剂、其异构体、药剂学上可接受的盐或其前药；介电常数为20以下的分散剂；以及溶解辅助剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.04.12 KR 10-2017-00473141.一种药剂学组合物，其中，作为有效成分包含血管紧张素受体拮抗剂、其异构体、药剂学上可接受的盐或其前药；介电常数为20以下的分散剂；以及溶解辅助剂。2.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其中，还包含一种以上的高分子。3.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其中，血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦或非马沙坦。4.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其中，介电常数为20以下的分散剂选自由植物性油或动物性油、甘油三酯、甘油脂肪酸酯类、脂肪酸酯类、聚乙二醇脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类及它们的混合物组成的组中的一种以上。5.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其中，相对于1重量份的有效成分，使用0.05～5.0重量份的介电常数为20以下的分散剂。6.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其中，溶解辅助剂选自由聚乙烯山梨酸酯、聚乙烯山梨酸酯衍生物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙二醇酯类、聚乙二醇、甘油、脂肪酸、大豆油、椰子油、甘油三酯及它们的混合物组成的组中的一种以上。7.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其中，相对于1重量份的有效成分，使用0.1～10.0重量份的溶解辅助剂。8.根据权利要求2所述的药剂学组合物，其中，高分子选自由泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素等的纤维素衍生物；甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯等的聚乙烯衍生物及其混合物；聚乙二醇；聚乙烯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴东昊，蔡宝蓝，朴明信，宋世贤，孙世一，
申请(专利权)人：大元制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR