一种肽类化合物、其应用及含其的组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种肽类化合物、其应用及含其的组合物。本发明专利技术提供了一种如式I所示的肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药。该化合物的稳定性较佳且活性较佳。XX0‑XX1‑XX2‑XX3‑XX4‑XX5‑XX6‑XX7‑XX8‑XX9‑XX10‑P(I)。

A Peptide Compound, Its Application and Compounds Containing It

The invention discloses a peptide compound, its application and composition containing the same. The present invention provides a peptide compound as shown in formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a solvent compound thereof, a crystal form thereof or a prodrug thereof. The compound has good stability and activity. XX0 XX1 XX2 XX3 XX4 XX5 XX6 XX7 XX8 XX9 XX10 P (I).

【技术实现步骤摘要】
一种肽类化合物、其应用及含其的组合物
本专利技术涉及一种肽类化合物、其应用及含其的组合物。
技术介绍
ChemR23是Chemerin的主要受体。1996年Owman等从B淋巴母细胞cDNA文库中鉴定出一个新的cDNA序列，其编码蛋白质与G蛋白耦联受体(GPCRs)家族高度同源，命名为ChemR23(CMKLRlchemokine-likereceptor1)。ChemR23主要表达于白细胞、脂肪细胞、内皮细胞、上皮细胞、破骨细胞以及血管平滑肌细胞。因未发现其配体，ChemR23曾一直被认为是个孤儿受体。2003年Wittamer等在寻找G蛋白偶联受体chemR23(CMKLR1)的配体时，发现在炎症体液里TIGZ编码的蛋白是其配体，为了便于与chemR23对应，命名为Chemerin。Chemerin在人体的多种组织广泛表达，在脂肪组织、肾上腺、肝脏、肺、胰腺、胎盘、卵巢、皮肤等都有表达，其中主要表达于白色脂肪组织、肝脏和肺。脂肪细胞因子Chemerin是一种由脂肪细胞分泌的具有趋化作用的膜结合蛋白。Chemerin基因也称他佐罗汀诱导基因2(tazarotene-inducedgene2，TIG2)或视黄酸受体反应组件2(retinoicacidreceptorresponder2，RARRES2)，由Nag-pal等于1997年培养银屑病患者的皮肤细胞时发现。人类chemerin基因定位于E2DL3基因。Chemerin基因编码一个含163个氨基酸残基的蛋白质.属无活性前体分泌蛋白，即prochemerin，相对分子质量为18KDa，这种前体蛋白的生物活性很低，需要在凝血、纤溶、炎症级联反应过程中在细胞外进一步经过纤溶酶、羧肽酶或丝氨酸蛋白酶对C末端进行裂解才能成为有活性的蛋白。prochemerin经胞外蛋白酶水解羧基端的一段序列后转变为相对分子质量为16KDa,有活性的chemerin，出现在血清、血浆和体液中。目前认为，内源性活化的chemerin之所以具有如此广泛而多样的生理学效应可能与其胞外存在多种蛋白酶对prochemerin产生不同的酶解方式相关。Chemerin在羧基末端有多个蛋白酶切割位点,研究者也观察到多个酶都能将chemerin裂解成有活性的蛋白。在某些情况下需要多重裂解以激活chemerin。Chermerin序列的羧基末端对其保持生物活性至关重要。为研究chemerin的活性肽段，近年来人工合成许多prochemerin缩进末端来源的肽段来观察其对ChemR23的作用，发现最短的chemerin生物活性肽段为chemerin-9。人源chemerin-9的序列为chemerin149-157，YFPGQFAFS；小鼠源chemerin-9的序列为chemerin148-156，FLPGQFAFS。人源chemerin-9和小鼠源chemerin-9有相似的生物活性。Chemerin最初是以炎症因子被发现的，研究发现chemerin通过其受体CMKLR1促进未成熟的树突细胞和巨噬细胞趋化。目前发现CMKLR1在很多免疫细胞都有表达，包括炎症介质(单核细胞、巨噬细胞、浆细胞表达/髓样树突状细胞和自然杀伤细胞)、血管内皮细胞以及神经元、神经胶质细胞、脊髓和视网膜、未成熟的树突状细胞、髓样树突细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等。它在先天性免疫，获得性免疫、炎症反应、脂肪生成与脂质代谢、细胞增殖等方面都发挥着重要作用。Chemerin及其受体系统在病毒性肺炎的病理学中扮演重要角色，因此有可能成为抗病毒和抗炎的疗法。Chemerin功能广泛，如促进树突细胞、巨噬细胞和NK细胞到炎症位点的趋化作用、抑制促炎介质TNFα和IL-6的合成、增加脂联素的产生、促进脂肪细胞的分化与成熟、提高脂肪细胞对胰岛素的敏感性和葡萄糖的摄取、调节脂解作用、增加TNF-β的合成、提高NF-κβ的活性，增加VEGF和MMPs的合成并调节新生血管生成和血管再生等等。因此，Chemerin在免疫应答、炎症反应、脂肪生成与脂质代谢(涉及肥胖、脂肪肝、糖尿病和代谢综合征)等方面发挥了重要作用，应用前景较好。Chemerin还可用于哮喘，哮喘是一种呼吸道的慢性炎症疾病。如果没有采取任何抗炎的措施，将会导致支气管阻塞或挛缩，甚至可能因呼吸困难而危及生命。哮喘被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一，它也成为仅次于癌症的世界第二大致死和致残疾病。在西方一些发达国家，哮喘发病率高达20％，有些甚至高达40％。而我国的哮喘患病率增长速度非常快。体内发现的多种天然趋化素及其酶切产物，都是蛋白质，具有分子量相对较大、制备困难、存在抗原性、稳定性差等缺点，很难大批量生产和开展大动物及人体的实验研究及药物开发。因此，新型的多肽趋化素因子受体1激动剂的研发，预示着治疗一系列炎症和癌症(肿瘤免疫)的新颖方法的开展。与多数有机小分子药物相比，多肽类药物具有生物活性高、用药剂量小、毒副作用低和代谢终产物为氨基酸等突出特点。与大分子的蛋白质或抗体药相比分子量较小，同样具有类似蛋白质的活性，功能更显着，可化学合成，产品纯度高，质量可控，较小的肽几乎没有免疫原性，药物开发前景非常好。多肽药物的研究与开发已经成为国际上新兴的生物高科技领域，具有极大的市场潜力。万有制药株式会社在JP2010-229093A专利中公布了以下多肽序列：(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有的Chemerin活性低、稳定性差等缺陷，故而，本专利技术提供了一种肽类化合物、其应用及含其的组合物，该化合物的稳定性较佳且活性较佳。本专利技术提供了一种如式I所示的肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药：XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P(I)其中，XX0为氢、R0-2或R0-1为CH3-，q为10～18(例如，以下述任两个值为端点的范围：10、11、12、13、14、15、16、17和18)；PEG为m为6～12(例如，以下述任两个值为端点的范围：6、7、8、9、10、11和12)；n为0～2(例如0、1或2)；所有的AA0独立地为(例如PEG8)、Ahx、Gly或Beta-Ala；所有的k独立地为4～8(例如，以下述任两个值为端点的范围：4、5、6、7和8)，所有的r独立地为0或1；R0-2为R0-2-1取代或未取代的C1～C6的烷基(所述的R0-2-1的个数可为一个或多个{例如1个、2个、3个、4个或5个}；当存在多个R0-2-1时，它们相同或不同；所有的R0-2-1可独立地处于所述C1～C6烷基的末端或非末端；所述的C1～C6的烷基可为C1～C4的烷基；所述的C1～C4的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；所述的“R0-2-1取代的C1～C6的烷基”例如3,5-二羟基苄基或3-苯基丙基)；所有的R0-2-1独立地为羟基取代或未取代的苯基(所述的羟基的个数可为一个或多个{例如1个、2个、3个、4个或5个}；所有的羟基可独立地处于所述苯基的邻位、间位或对位；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于：XX0‑XX1‑XX2‑XX3‑XX4‑XX5‑XX6‑XX7‑XX8‑XX9‑XX10‑P   (I)其中，XX0为氢、

【技术特征摘要】
2017.06.27 CN 201710502668X;2018.06.25 CN 201810661.一种如式I所示的肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于：XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P(I)其中，XX0为氢、R0-2或R0-1为CH3-，q为10～18；PEG为m为6～12；n为0～2；所有的AA0独立地为Ahx、Gly或Beta-Ala；所有的k独立地为4～8，所有的r独立地为0或1；R0-2为未取代或R0-2-1取代的C1～C6的烷基；所有的R0-2-1独立地为未取代或羟基取代的苯基；R0-3为未取代或R0-3-1取代的C1～C8的烷基、或、未取代或R0-3-2取代的苯基；所有的R0-3-1独立地为未取代或羟基取代的苯基、或、C3～C6的环烷基；所有的R0-3-2独立地为羟基、或者、卤代的C1～C4烷基；XX1为氨基未取代或氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸：D-Tyr(3F)、D-Tyr和D-Phe；XX2为氨基未取代或氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸：1Nal、2Nal、Bpa、和、n2为0或1，R2为C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；XX3为R3-1为C4～C5的烷基或苄基；R3-2为C1～C4的烷基，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；XX4为Ala或Z为-(CR4-1R4-2)n4-或-S-(CR4-3R4-4)n4’-；所述的-(CR4-1R4-2)n4-和-S-(CR4-3R4-4)n4’-的右端与手性碳原子连接；n4为1～3，n4’为1或2；所有的R4-1、R4-2、R4-3和R4-4独立地为氢、羟基、卤素或苯基；*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；XX5为D-Ser、D-Hyp、D-Thr、βAla、D-NMeSer、2Nal、1Nal或D-HoSer；XX6为Gln、NMe-Gln或NGln；XX7为NMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser或n7为0或1，R7为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；XX8为D-Ala、D-NMeAla、Ala或βAla；XX9为Tic、Phe、NMe-Phe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica或D-Oic；XX10为NhomoSer、或者、氨基未取代或氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer和HoSer；P为羟基或氨基。2.如权利要求1所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，所述的q为以下述任两个值为端点的范围：10、11、12、13、14、15、16、17和18；和/或，所述的m为以下述任两个值为端点的范围：6、7、8、9、10、11和12；和/或，所述的n为0、1或2；和/或，所述的k独立地为以下述任两个值为端点的范围：4、5、6、7和8；和/或，所述的R0-2-1的个数为一个或多个，当存在多个R0-2-1时，它们相同或不同；和/或，所述的R0-2-1独立地处于所述C1～C6烷基的末端或非末端；和/或，当所述的R0-2为未取代或R0-2-1取代的C1～C6的烷基时，所述的C1～C6的烷基为C1～C4的烷基；和/或，所述的R0-2-1中，所述的羟基的个数为一个或多个；和/或，所述的R0-2-1中，所述的羟基独立地处于所述苯基的邻位、间位或对位；和/或，所述的R0-3-1的个数为一个或多个，当存在多个R0-3-1时，它们相同或不同；和/或，所述的R0-3-1独立地处于所述C1～C8烷基的末端或非末端；和/或，当所述的R0-3为未取代或R0-3-1取代的C1～C8的烷基时，所述的C1～C8的烷基为C1～C4的烷基或正戊基；和/或，所述的R0-3-2的个数为一个或多个，当存在多个R0-3-2时，它们相同或不同；和/或，所述的R0-3-2独立地处于所述苯基的邻位、间位或对位和/或，所述的R0-3-1中，所述的羟基的个数为一个或多个；和/或，所述的R0-3-1中，所有的羟基独立地处于所述苯基的邻位、间位或对位；和/或，所述的R0-3-1中，所述的C3～C6的环烷基为环己基；和/或，所述的R0-3-2中，所述的“卤”的个数为一个或多个，当存在多个卤时，它们相同或不同；和/或，所述的R0-3-2中，所述的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，所述的R0-3-2中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的XX1中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的XX2中，所述的为和/或，当所述的XX2为“氨基未取代或氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸”时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的R2中，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；和/或，所述的R2中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的XX3中，所述的为和/或，所述的R3-1中，所述的C4～C5的烷基为正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或3-甲基丁基；和/或，所述的R3-2中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的XX4中，所述的为和/或，所述的n4为1、2或3；和/或，所述的R4-1中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的R4-2中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的R4-3中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的R4-4中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的XX7中，所述的为和/或，所述的R7中，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；和/或，所述的R7中，所述的C1～C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基；和/或，所述的R7中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的XX10中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。3.如权利要求2所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，所述的q为10～14；和/或，所述的m为6～10；和/或，所述的n为2；和/或，所述的AA0中，所述的为PEG8；和/或，所述的R0-2-1中，所述的“羟基取代的苯基”为3,5-二羟基苯基；和/或，当所述的R0-3为未取代或R0-3-1取代的C1～C8的烷基、所述的C1～C8的烷基为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的R0-3-1中，所述的“羟基取代的苯基”为3,4-二羟基苯基或3,5-二羟基苯基；和/或，所述的R0-3-1中，所述的C3～C6的环烷基为环己基；和/或，所述的R0-3-2中，所述的“卤代的C1～C4烷基”为三氟甲基；和/或，所述的XX1中，所述的C1～C4的烷基为甲基；和/或，所述的XX2中，所述的为Phe、Phe(4-Cl)或Phe(4-Me)；和/或，所述的XX3为NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle或NMe-Ile；和/或，所述的XX4中，所述的-(CR4-1R4-2)n4-为-CH2-、-(CH2)2-、-CH(OH)-CH2-、-CF2-CH2-、-CHPh-CH2-、-CH2-CHPh-或-(CH2)3-；和/或，所述的XX4中，所述的S-(CR4-3R4-4)n4’-为-S-CH2-；和/或，所述的XX7中，所述的为Phe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)或Phe(4-Cl)；和/或，当所述的XX10为“氨基被1个C1～C4的烷基取代或未取代的下述任一氨基酸”时，所述的“氨基被1个C1～C4的烷基取代或未取代的下述任一氨基酸”为NMe-Ser或NMe-HoSer。4.如权利要求3所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，所述的m为8；和/或，所述的R0-2中，所述的“R0-2-1取代的C1～C6的烷基”为3,5-二羟基苄基或3-苯基丙基；和/或，所述的R0-3中，所述的“R0-3-1取代的C1～C8的烷基”为2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、4-苯基苄基、二苯甲基、3,4-二羟基苄基、3,5-二羟基苄基或环己基甲基；和/或，所述的R0-3中，所述的“R0-3-2取代的苯基”为3,5-二羟基苯基、2,3-二羟基苯基、2,6-二羟基苯基、2,3,4-三羟基苯基、2,3,5-三羟基苯基或4-三氟甲基苯基；和/或，当所述的XX1为“氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸”时，所述的“氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸”为D-NMeTyr；和/或，当所述的XX2为“氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸”时，所述的“氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸”为NMePhe；和/或，所述的XX4中，所述的为Aze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)或HoPro。5.如权利要求1所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，XX0为氢；和/或，当所述的XX0为时，所有的AA0独立地为Gly或βAla；和/或，R0-2为未取代或R0-2-1取代的C1～C6的烷基，所有的R0-2-1独立地为苯基；和/或，R0-3为未取代或R0-3-1取代的C1～C8的烷基、或、未取代或R0-3-2取代的苯基；所有的R0-3-1独立地为苯基、或、C3～C6的环烷基；所有的R0-3-2独立地为卤代的C1～C4烷基；和/或，XX1为氨基未取代或氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸：D-Tyr(3F)和D-Tyr；和/或，XX2为氨基未取代或氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸：1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(4-Cl)和Phe(4-Me)；和/或，XX3为NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle或NMe-Ile；和/或，XX4为和/或，XX5为D-Ser、D-Thr或D-HoSer；和/或，XX6为Gln；和/或，XX7为1Nal、2Nal或和/或，XX8为D-Ala；和/或，XX9为Tic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica或D-Oic；和/或，XX10为NHoSer、或、氨基被1个C1～C4的烷基取代或未取代的下述任一氨基酸：Ser和HoSer；和/或，P为羟基。6.如权利要求5所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，XX3为NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu或Nbu-Leu；和/或，XX4为Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)或Pro(diF)；和/或，XX7为1Nal、2Nal或Phe；和/或，XX9为Tic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c或D-Oic。7.如权利要求1所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，XX5为D-Ser、D-Hyp、D-Thr、D-NMeSer、2Nal、1Nal或D-HoSer；XX9为Tic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica或D-Oic。8.如权利要求1所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，n为2；所有的AA0独立地为Gly或Beta-Ala；所有的R0-2-1独立地为苯基；所有的R0-3-1独立地为苯基、或、C3～C6的环烷基；所有的R0-3-2独立地为卤代的C1～C4烷基；XX1为氨基未取代或氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸：D-Tyr(3F)和D-Tyr；XX4为XX5为D-Ser、D-Thr、或D-HoSer；XX6为Gln；XX7为1Nal、2Nal、或XX8为D-Ala；XX9为Tic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c、或D-Oic；XX10为NhomoSer、或者、氨基未取代或氨基被1个C1～C4的烷基取代的下述任一氨基酸：Ser和HoSer。9.如权利要求1所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于：XX0为氢、R0-2或R0-1为CH3-，q为10～18；PEG为m为6～10；n为0～2；所有的AA0独立地为Ahx、Gly或βAla；所有的k独立地为4～8，所有的r独立地为0或1；R0-2为R0-2-1取代或未取代的C1～C6的烷基；所有的R0-2-1独立地为羟基取代或未取代的苯基；R0-3为R0-3-1取代或未取代的C1～C8的烷基、或、R0-3-2取代或未取代的苯基；所有的R0-3-1独立地为羟基取代或未取代的苯基、或、C3～C6的环烷基；所有的R0-3-2独立地为羟基、或者、卤代的C1～C4烷基；XX1为氨基被1个C1～C4的烷基取代或未取代的下述任一氨基酸：D-Tyr和D-Phe；XX2为氨基被1个C1～C4的烷基取代或未取代的下述任一氨基酸：1Nal、2Nal、Bpa和、n2为0或1，R2为C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；XX3为其中，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；R3-1为C4～C5的烷基或苄基；R3-2为C1～C4的烷基；XX4为Ala或*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；Z为-(CR4-1R4-2)n4-或-S-(CR4-3R4-4)n4’-；所述的-(CR4-1R4-2)n4-和-S-(CR4-3R4-4)n4’-的右端与手性碳原子连接；n4为1～3，n4’为1或2；所有的R4-1、R4-2、R4-3和R4-4独立地为氢、羟基、卤素或苯基；XX5为D-Ser、D-Hyp、D-Thr、βAla、D-NMeSer、2Nal、1Nal或D-HoSer；XX6为Gln、NMeGln或NGln；XX7为NMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser或n7为0或1，R7为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；XX8为D-Ala、D-NMeA、Ala或βAla；XX9为Tic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica或D-Oic；XX10为NHoSer、或、氨基被1个C1～C4的烷基取代或未取代的下述任一氨基酸：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer和HoSer；P为羟基或氨基。10.如权利要求9所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，所述的q为以下述任两个值为端点的范围：10、11、12、13、14、15、16、17和18；和/或，所述的m为以下述任两个值为端点的范围：6、7、8、9和10；和/或，所述的n为0、1或2；和/或，所述的k独立地为以下述任两个值为端点的范围：4、5、6、7和8；和/或，所述的R0-2-1的个数为一个或多个，当存在多个R0-2-1时，它们相同或不同；和/或，所述的R0-2-1独立地处于所述C1～C6烷基的末端或非末端；和/或，所述的R0-2中的C1～C6的烷基为C1～C4的烷基；和/或，所述的R0-2-1中，所述的羟基的个数为一个或多个；和/或，所述的R0-2-1中，所述的羟基独立地处于所述苯基的邻位、间位或对位；和/或，所述的R0-3-1的个数为一个或多个，当存在多个R0-3-1时，它们相同或不同；和/或，所述的R0-3-1独立地处于所述C1～C8烷基的末端或非末端；和/或，所述的R0-3中的C1～C8的烷基为C1～C4的烷基或正戊基；和/或，所述的R0-3-2的个数为一个或多个，当存在多个R0-3-2时，它们相同或不同；和/或，所述的R0-3-2独立地处于所述苯基的邻位、间位或对位和/或，所述的R0-3-1中，所述的羟基的个数为一个或多个；和/或，所述的R0-3-1中，所有的羟基独立地处于所述苯基的邻位、间位或对位；和/或，所述的R0-3-1中，所述的C3～C6的环烷基为环己基；和/或，所述的R0-3-2中，所述的“卤”的个数为一个或多个，当存在多个卤时，它们相同或不同；和/或，所述的R0-3-2中，所述的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，所述的R0-3-2中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的XX1中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的XX2中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的R2中，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；和/或，所述的R2中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的R2中，所述的为和/或，所述的XX3中，所述的为和/或，所述的R3-1中，所述的C4～C5的烷基为正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或3-甲基丁基；和/或，所述的R3-2中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的XX4中，所述的为和/或，所述的n4为1、2或3；和/或，所述的R4-1中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的R4-2中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的R4-3中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的R4-4中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的R7中，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；和/或，所述的R7中，所述的C1～C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基；和/或，所述的R7中，所述的卤素为氟或氯；和/或，所述的XX7中，所述的为和/或，所述的XX10中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。11.如权利要求10所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，所述的AA0中，所述的为PEG8；和/或，当所述的R0-2中的C1～C6的烷基为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的R0-2-1中，所述的“羟基取代的苯基”为3,5-二羟基苯基；和/或，当所述的R0-3中的C1～C8的烷基为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，所述的R0-3-1中，所述的“羟基取代的苯基”为3,4-二羟基苯基或3,5-二羟基苯基；和/或，所述的R0-3-2中，所述的“卤代的C1～C4烷基”为三氟甲基；和/或，所述的XX1中，所述的“取代的氨基酸”为D-NMeTyr；和/或，所述的XX2中，所述的为Phe、Phe(4-Cl)或Phe(4-Me)；和/或，所述的XX3中，所述的为NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle或NMe-Ile；和/或，所述的XX4中，所述的为Y为-(CR4-1R4-2)-、-(CH2)2-或-S-；和/或，所述的XX7中，所述的为Phe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)或Phe(4-Cl)；和/或，所述的XX10中，所述的“取代的氨基酸”为NMe-Ser或NMe-HoSer。12.如权利要求11所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，所述的AA0中，所述的为PEG8；和/或，所述的“R0-2-1取代的C1～C6的烷基”为3,5-二羟基苄基或3-苯基丙基；和/或，所述的“R0-3-1取代的C1～C8的烷基”为2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、4-苯基苄基、二苯甲基、3,4-二羟基苄基、3,5-二羟基苄基或环己基甲基；和/或，所述的“R0-3-2取代的苯基”为3,5-二羟基苯基、2,3-二羟基苯基、2,6-二羟基苯基、2,3,4-三羟基苯基、2,3,5-三羟基苯基或4-三氟甲基苯基；和/或，所述的XX2中，所述的“取代的氨基酸”为NMe-Phe；和/或，所述的XX4中，所述的为Aze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)或HoPro。13.如权利要求12所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，XX0为氢、和/或，R0-1为CH3-；和/或，q为13～15；和/或，m为6～10；和/或，n为2；和/或，所有的AA0独立地为Gly或βAla；和/或，R0-3为苯基取代的C1～C8的烷基；和/或，XX1为氨基被1个C1～C4的烷基取代或未取代的D-Tyr；和/或，XX2为氨基被1个C1～C4的烷基取代或未取代的Phe：和/或，XX3为其中，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；R3-1为异丁基、3-甲基丁基或苄基；R3-2为C1～C3的烷基；和/或，XX4为*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；Y为-(CR4-1R4-2)-或-S-；R4-1和R4-2独立地为氢或卤素；和/或，XX5为D-Ser或D-HoSer；和/或，XX6为Gln；和/或，XX7为Phe、1Nal或2Nal；和/或，XX8为D-Ala；和/或，XX9为Tic、D-Ti1c或D-Oic；和/或，XX10为NHoSer、或、氨基被1个C1～C4的烷基取代或未取代的下述任一氨基酸：Ser和HoSer；和/或，P为羟基或氨基。14.如权利要求9所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，XX0为氢、R0-2或和/或，R0-1为CH3-；和/或，q为13～15；和/或，m为6～10；和/或，n为0～2；和/或，所有的AA0独立地为Ahx、Gly或βAla；所有的k独立地为4～8，所有的r独立地为0或1；和/或，R0-2为C1～C6的烷基；和/或，R0-3为R0-3-1取代或未取代的C1～C8的烷基、或、羟基取代或未取代的苯基；和/或，所有的R0-3-1独立地为苯基、或、C3～C6的环烷基；和/或，XX1为D-NMeTyr、D-Tyr、D-Phe或D-NMePhe；和/或，XX3为NMe-Leu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、NMe-HoLeu、NMe-Nle或NMe-Ile；和/或，XX4为Thz、Pro、Pro(4Ph)、Pro(diF)、HoPro或Hyp；和/或，XX7为1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、Phe(4-Me)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)或HoPhe；和/或，XX9为Tic、D-Tic、DTi1c、D-Oic、TP5C或TP6C；和/或，XX10为NMe-Ser、NHoSer、NMe-HoSer、D-HoSer、HoSer或Ser。15.如权利要求9所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，XX0为氢、和/或，R0-1为CH3-；和/或，q为13～15；和/或，m为6～10；和/或，n为0～2；和/或，所有的AA0独立地Gly或βAla；和/或，R0-3为苯基取代或未取代的C1～C8的烷基、或、羟基取代或未取代的苯基；和/或，XX1为D-NMeTyr或D-Tyr；和/或，XX3为NMe-Leu、NEtLeu或NMe-HoLeu；和/或，XX4为Thz、Pro或Pro(diF)；和/或，XX7为1Nal、2Nal或Phe；和/或，XX9为Tic、D-Tic或DTi1c；和/或，XX10为NMe-Ser、NHoSer或Ser。16.如权利要求1所述的肽类化合物I、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，所述的化合物I为下列任一化合物：(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(D-Tyr)-Phe-(NMe-Phe)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(D-Tyr)-Phe-(NMe-HoLeu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(D-Tyr)-(NMe-Phe)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)...

【专利技术属性】
技术研发人员：王燕，伊冯娜·安吉尔，武芸，李曼华，胡永韩，
申请(专利权)人：凯惠科技发展上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31