本发明专利技术公开了(3S)‑1,1‑二羟甲基‑四氢‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Gly‑Arg‑Gly‑Asp‑Val，公开了它的制备方法,公开了它们的抗动脉血栓活性，公开了它的抗静脉血栓活性，公开了它抑制GPIIb/IIIa表达的活性，公开了它抑制体内P‑选择素表达的活性。因而本发明专利技术公开了它在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用和在制备P‑选择素拮抗剂中的应用。
1,1-dihydroxymethyl-tetrahydro-beta-caroline-3-formyl-GRGDV, its synthesis, activity and Application
The present invention discloses (3S) 1,1_dihydroxymethyl_tetrahydro_beta carbazoline_3_formyl_Gly_Arg_Gly_Asp_Val, its preparation method, its anti-arterial thrombotic activity, its anti-venous thrombotic activity, its inhibition of GPIIb/IIIa expression and its inhibition of P_selectin expression in vivo. Therefore, the invention discloses its application in the preparation of anti-arterial thrombosis drugs, in the preparation of anti-venous thrombosis drugs, in the preparation of GPIIb/IIIa antagonists and in the preparation of P selectin antagonists.
【技术实现步骤摘要】
1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-GRGDV,其合成,活性和应用
本专利技术涉及(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val，涉及它的制备方法，涉及它的抗动脉血栓活性，涉及它的抗静脉血栓活性，涉及它抑制GPIIb/IIIa表达的活性，涉及它抑制体内P-选择素表达的活性。因而本专利技术涉及它在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用和在制备P-选择素拮抗剂中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
血栓的形成是导致心肌梗死、脑卒中、肺栓塞、深静脉血栓和其他心血管疾病的主要原因，是全球发病率和死亡率的主要原因。目前的抗栓药物，虽然能够用有效的抑制血栓的形成，但由于其影响止血功能或出血风险，降低了其安全性并限制了临床疗效。β-咔啉类生物碱的多种生物活性包括抑制血小板聚集的活性都已公开。专利技术人也曾经公开了一系列具有抗动脉血栓活性的β-咔啉-3-甲酰寡肽，它们的静脉给药剂量为5μmol/kg。专利技术人对它们的活性有两点不满意。第一点是，静脉注射使它们进入血液循环并迅速达到高的血药浓度。正是由于高浓度，它们迅速到达血浆和组织而增加发生不良反应的风险。这是静脉给药本身的固有缺陷，只能通过专利技术可口服的化合物才能解决。第二点是，虽然在咔啉的1-位引入甲基，可使口服有效剂量降低为0.01μmol/kg，但是这样的化合物仅表现出了抗动脉血栓活性，没有抗静脉血栓活性。静脉血栓是肿瘤患者和接受各种手术的患者普遍并发症，可使患者致残或致死，需要终生服用抗静脉血栓药物。由于现有的抗静脉血栓药物，例如华法林可引起致命的出血副反应。此外，因为静脉血栓形成和动脉血栓形成的机理完全不同，所以对动脉血栓有效的化合物往往对静脉血栓无效。于是，专利技术对动脉血栓和静脉血栓都有效的化合物成为抗血栓药物的前沿。经过反复探索，专利技术人发现在四氢-β-咔啉-3-羧酸的1-位引入双羟甲基，在3-位引入Gly-Arg-Gly-Asp-Val生成的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val在0.01μmol/kg口服剂量下表现出良好的抗动脉血栓活性和抗静脉血栓活性，抗静脉血栓活性比华法林强487倍。可见，本专利技术具有显著的技术进步。于是，专利技术人提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val。本专利技术的第二个内容是提供(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val的合成方法，该方法包括：(1)L-色氨酸在稀硫酸催化下与1,3-二羟基丙酮进行Pictet-Spengler缩合生成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(2)制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；(3)(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯在咪唑存在下与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反应生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；(4)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯在4N的NaOH水溶液中水解生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(5)以二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑为催化剂，采用液相缩合法使(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Gly-OBzl偶联为(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OBzl；(6)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OBzl在H2和Pd/C存在下转化成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly；(7)以二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑为催化剂，采用液相缩合法合成HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(8)以二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑为催化剂，采用液相缩合法使(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly与Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl偶联为(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(9)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在浓度为4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中0℃脱除叔丁基二甲基硅基，制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(10)(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在Pd/C存在下氢解生成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val。本专利技术的第三个内容是评价(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val的抗动血栓的活性。本专利技术的第四个内容是评价(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val的抗静血栓的活性。本专利技术的第五个内容是评价(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val抑制GPIIb/IIIa表达的活性。本专利技术的第六个内容是评价(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val抑制P-选择素表达的活性。附图说明图1.(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val的合成路线.i)1,3-二羟基丙酮，浓H2SO4，H2O；ii)甲醇，SOCl2；iii)叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)，咪唑，无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；iv)4NNaOH，甲醇，冰浴；v)N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，四氢呋喃；vi)Pd/C，H2；vii)4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；3-7中TBS为叔丁基二甲基硅。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)将6.12g(30mmol)L-色氨酸混悬于100mL蒸馏水中。冰浴下，往里缓慢滴加浓硫酸直至L-色氨酸完全溶解。向溶液中加入3.24g(36mmol)1,3-二羟基丙酮，室温反应72小时。TLC(乙酸乙酯/水/冰醋酸,10/1/2)显示反应完。过滤，滤饼用冰水冲洗，得到6.13g(74％)标题化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.下式的(3S)‑1,1‑二羟甲基‑四氢‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Gly‑Arg‑Gly‑Asp‑Val，
【技术特征摘要】
1.下式的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val，2.权利要求1的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val的制备方法，该方法包括：(1)L-色氨酸在稀硫酸催化下与1,3-二羟基丙酮进行Pictet-Spengler缩合生成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(2)制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；(3)(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯在咪唑存在下与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反应生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；(4)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯在4N的NaOH水溶液中水解生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(5)以二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑为催化剂，采用液相缩合法使(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Gly-OBzl偶联为(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OBzl；(6)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OBzl在Pd/C存在下氢解转化成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly；(7)以二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑为催化剂，采用液相缩合法合成HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(8)以二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑为...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王玉记，吴建辉，张筱宜，刘山，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京,11
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