多肽环氧酮化合物制造技术

本发明专利技术公开的新化合物和药物组合物可作为蛋白酶体的抑制剂。本发明专利技术提供的化合物能抑制蛋白酶体的CT‑L，T‑L和PGPH三种活性，可用于治疗与蛋白酶体相关的各种疾病。

【技术实现步骤摘要】
多肽环氧酮化合物本申请是申请日为2013年7月26日、名称为“多肽环氧酮化合物”的中国专利申请201310317766.8的分案申请。本申请要求于2012年7月26日提交的美国临时申请号61/675,827的优先权，以及于2012年9月20日提交的中国申请号201210352544.5的优先权。两份申请都在此全文引用并入。专利
本专利技术涉及多肽环氧酮结构的化合物。这些化合物可以用于抑制蛋白酶体的活性。技术背景蛋白酶体是一个具有多催化功能的蛋白酶复合体，在细胞内蛋白的降解过程中起关键作用。通常认为蛋白酶体在体内以26S蛋白酶体存在，其分子量约为2000kDa，包含有一个20S核心颗粒(20S蛋白酶体)和两个19S调节颗粒。20S核心颗粒为中空结构，将降解蛋白质的活性位点围在空腔中。核心颗粒的每一端都连接着一个19S调节颗粒，每个调节颗粒都含有多个ATP酶活性位点和泛素结合位点；调节颗粒可以识别多泛素化的蛋白质，并将它们传送到核心颗粒中。除了19S调节颗粒外，还存在另一种调节颗粒，即11S颗粒；11S调节颗粒可以以类似于19S颗粒的方式与核心颗粒结合；11S颗粒可能在降解外源肽上发挥作用。核心颗粒20S蛋白酶体分子量约为700kDa，有28个亚基构成4个环。在酵母和其它真核生物中，两个外环各由7个α亚基构成，两个内环各由七个β亚基组成。α环是19S或11S调节复合体的结合位点，也是两个β内环的物理屏障。两个β内环含有蛋白酶的催化活性位点，蛋白质的降解由20S核心颗粒中的β亚基进行。在体内，抑制20S蛋白酶体很容易与抑制26S蛋白酶体直接关联。已知有两种形式的蛋白酶体：一种是结构蛋白酶体，存在于绝大多数真核生物的细胞内；另一种是免疫蛋白酶体，主要存在于造血细胞及暴露于炎性细胞因子的细胞中。蛋白酶体介导的蛋白质降解是一个高度有规律可循的过程，是细胞内各种生化过程所必需的程序。通过使用不同的肽底物，已定义了真核生物蛋白酶体的三个主要蛋白酶活性：糜蛋白酶样活性(Chymotrypsin-Like,简写为CT-L)，其功能为水解大的疏水氨基酸残基；胰蛋白酶样活性(Trypsin-Like,简写为T-L)，其功能为水解碱性氨基酸残基；及肽基谷氨酰肽水解活性(PeptidylGlutamylPeptideHydrolyzing,简写为PGPH)，其功能为水解酸性氨基酸残基。很长时间以来蛋白酶体一直被认为是药物开发有吸引力的分子靶标，并且在抗肿瘤药物领域获得了临床验证(OrlowskiandKuhn,Clin.CancerRes.(2008),14,1649-1657)。已有几类小分子化合物被用来抑制蛋白酶体活性，这些化合物包括肽硼酸，β内酯和多肽环氧酮(BennettandKirk,CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development(2008),11,616-625；BorissenkoandGroll,Chem.Rev.(2007)107,687-717)。然而，这些化合物通常缺乏适当的特异性与生物活性，难以用来在分子水平,细胞水平及体内充分开发和利用蛋白酶体。例如，多肽硼酸和β-内酯都是非特异性的20S蛋白酶体抑制剂，因为它们也可以抑制其他蛋白酶(BorissenkoandGroll,Chem.Rev.(2007)107,687-717；Myungetal.,MedicinalResearchReviews(2001),21,245-273)。这就可能导致这些抑制剂在体内除了抑制蛋白酶体以外也抑制其它蛋白酶，从而产生脱靶毒性。另一方面，在专利US6831099B1,WO2005/105827,CN101044157A,US2007/0105786A1中公开的多肽环氧酮作为20S蛋白酶体的抑制剂具有高度的选择性。但是这些多肽环氧酮只抑制20S蛋白酶体的CT-L活性，而不能抑制T-L活性和/或PGPH活性。已有研究表明，同时抑制20S蛋白酶体的CT-L，T-L，和PGPH三个活性，可以比抑制其中一个或两个活性更显著地减少蛋白质水解，从而对抑制肿瘤细胞生长产生协同作用，提高肿瘤治疗的疗效(Chauchanetal.,Blood(2008),111,1654-1664；Kisselevetal.,J.Biol.Chem.(2006),281,8582-8590)。因此，有必要开发出能同时抑制蛋白酶体的CT-L，T-L，和PGPH三个活性的新型蛋白酶体抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供具有肽环氧酮结构的化合物，这些化合物能同时抑制蛋白酶体的CT-L，T-L，和PGPH活性。在某些实施方式中，本专利技术的化合物具有如下式(Ⅰ)所示的结构，及其对映体，非对映体，互变异构体，和药物可接受的盐或溶剂化物或前体药物：其中R1选自和R4；R4为R2是–(CH2)mR5；R3独立选自氢，羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷羟基，C1-10烷氧烷基，氨基，NHR6，-R7-O(C＝O)-R8，-R7-(C＝O)X-R8，-R7-OPO3M1M2，R5为苯基，或Ry；Ry为羟基，-OPO3M1M2，-R10-O(C＝O)-R11，R6为C1-10烷基，苯基，-(C＝O)C1-6烷基，-(C＝O)苯基；每个R7，R9和R10独立选自不存在，或C1-10亚烷基(优选-CH2-，-C2H4-，-C3H7-)；每个R8和R11独立选自氢，羟基，金属离子(优选Na+，和K+)；C1-10烷基(优选C1-4烷基)，-C1-10亚烷基-NR12R13，-NR12R13，或-OPO3M1M2；每个R12和R13独立选自氢，C1-10烷基(优选C1-4烷基)或取代的C1-10烷基(优选C1-4烷基)；每个M1，和M2独立选自氢，金属离子(优选Na+，和K+)；X为不存在或O；Y为不存在或-(C＝O)-；Z为不存在或O；且m为0，1，2，3，4或5。在某些实施方式中，当R5是苯基时，R1不是R4。在某些实施方式中，当R1是R4时，R5不是苯基。在某些实施方式中，式(I)化合物包括选自化合物I-1，I-2，I-3，I-4，I-5，I-6，I-7，I-8，I-9，I-10，I-11，I-12，I-13，I-14，I-15，I-16中的结构。在某些实施方式中，式(I)化合物具有式(II)的结构：其中每个R1和R2定义如上所述。在某些实施方式中，式(II)化合物包括选自化合物1-5，7-13，20，25，27和28的结构，以及其对映体，非对映体，互变异构体，和药物可接受的盐或溶剂化物或前体药物。在某些实施方式中，式(I)化合物具有式(III)的结构：其中R3定义如上所述。在某些实施方式中，式(I)化合物具有式(IV)或者(V)的结构：其中R3定义如上所述。在某些实施方式中，式(I)化合物具有式(VI)的结构：其中R4和Ry定义如上所述。在某些实施方式中，本申请的化合物包括下式(VII)的结构：其中R1选自下列基团：其中R3定义如上所述。在某些实施方式中，本申请的式(I)的化合物包括下式(VIII)的结构：其中R1选自下列基团：一方面，本专利技术提供的多肽环氧酮能抑制20S蛋白酶体的催化活性。在某些实施方式中，本申请本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下所示的化合物、及其对映体、非对映体、互变异构体、和药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物为化合物8或25：

【技术特征摘要】
2012.07.26 US 61/675,827;2012.09.20 CN 201210352541.如下所示的化合物、及其对映体、非对映体、互变异构体、和药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物为化合物8或25：2.一种药物组合物，包括权利要求1中的任一化合物和药学上可接受的载体。3.如权利要求1所述的化合物、及其对映体、非对映体、互变异构体和药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于特异性抑制20S蛋白酶体的催化活性的药物中的用途。4.如权利要求3所述的用途，其中所述20S蛋白酶体的CT-L活性、T-L活性和P...

【专利技术属性】
技术研发人员：范晓青，岑坚，
申请(专利权)人：圣特莱国际公司，
类型：发明
国别省市：美国,US