靶向α4β7整联蛋白的环肽制造技术

本文描述了α4β7整联蛋白的拮抗剂，并且更具体而言涉及环肽拮抗剂。因此，本文描述了式(I)的化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向α4β7整联蛋白的环肽相关申请本申请要求享有2015年11月11日提交的美国临时申请No.62/254003的优先权，以其全部内容结合于本文中作为参考。
本专利技术涉及α4β7整联蛋白(α4β7integrin)的拮抗剂，并且更具体而言涉及环肽(cyclicpeptide)拮抗剂。
技术介绍
整联蛋白(integrin)是跨膜受体，是细胞-细胞和细胞-细胞外基质(cell-extracellularmatrix)(ECM)相互作用的桥梁。触发时，整联蛋白会触发进入内部的化学通道(信号转导(signaltransduction))，如所述ECM的所述化学组成和机械状态。整联蛋白是专性异质二聚体(obligateheterodimer)，具有两个不同的链：所述α(阿尔法)和β(贝塔)亚单元。α4β7整联蛋白在淋巴细胞上表达，并通过其与粘膜地址素细胞粘附分子(mucosaladdressincelladhesionmolecule)(MAdCAM)结合而负责T细胞归巢进入肠相关淋巴样组织(gut-associatedlymphoidtissue)，MAdCAM存在于粘膜淋巴样器官的高内皮小静脉(highendothelialvenules)上。特异性整联蛋白-配体相互作用的抑制剂已经证明作为用于治疗各种自身免疫性疾病的抗炎药是有效的。例如，对α4β7表现出高结合亲和力的单克隆抗体已经表现出对胃肠道自身炎症/自身免疫疾病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的治疗益处。仍有必要开发出改进的α4β7拮抗剂以预防或治疗炎症性病症和/或自身免疫性疾病。制备环肽(整肠蛋白(nacellin))的某些方法描述于申请人的PCT公开号WO2010/105363中。
技术实现思路
在一方面中，提供了式(I)的化合物：其中，R1是H；低级烷基；芳基；杂芳基；烯基；或杂环；它们全部在一个或多个可取代的位置上被一个或多个合适的取代基可选取代；R2和R3各自独立地是蛋白源性或非蛋白源性α-氨基酸的氨基酸链，条件是R2和R3可以彼此共价连接而形成环；R4和R5各自独立地为H；低级烷基；芳基；杂芳基；烯基；杂环；式-C(O)OH的酸；式-C(O)OR*的酯，其中R*选自烷基和芳基；式-C(O)NR**R***的酰胺，其中R**和R***独立地选自H，烷基和芳基；-CH2C(O)R，其中R选自-OH，低级烷基，芳基，-低级烷基-芳基，或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H，低级烷基，芳基或-低级烷基-芳基；或-C(O)Rc，其中Rc选自低级烷基，芳基或-低级烷基-芳基；或-低级烷基-ORd，其中Rd是合适的保护基或OH基；它们全部在一个或多个可取代的位置上被一个或多个合适的取代基可选取代；条件是R2或R3可以与R1共价连接而形成环状仲胺，和/或共价连接至R4或R5形成环，R4和R5也可以彼此共价连接而形成环；R6是H，低级烷基，苄基，烯基，低级烷氧基；芳基；杂芳基；杂环；-C(O)R****，其中R****独立地选自烷基，芳基，杂芳基，氨基，氨基烷基，氨基芳基，氨基杂芳基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基；-CH2C(O)R；或-C(O)Rc；它们全部在一个或多个可取代的位置上被一个或多个合适的取代基可选取代，或与R7或R8一起形成蛋白源性或非蛋白源性氨基酸的环状侧链，其所述N-端是N-R6，其中蛋白源性或非蛋白源性氨基酸能够用合适的取代基取代；R7和R8独立地选自其N-末端为N-R6的蛋白源性或非蛋白源性α氨基酸的所述氨基酸侧链，或可以与R6形成环状侧链；立体中心1*、2*和3*各自独立地选自R和S；n为1、2、3或4，并且当n为2～4时，每个R7和每个R8彼此独立；和其中Z是氨基酸的氨基端；毗邻L的-C＝O-是氨基酸的羧基端；并且L连同Z和-C＝O-一起是具有以下式的肽：Xy–Xz–X1–X2–X3其中Xy和Xz各自独立地为蛋白源性或非蛋白源性的氨基酸；X1是亮氨酸或叔丁基-Ala；X2是Asp；和X3是列于表1B的X3栏之下的任何氨基酸。在一方面中，提供了一种包含本文所述的化合物以及药用载体的药物组合物。所述药物组合物可以经过配制而用于口服递送，局部递送和肠胃外递送中的任何一种。在一方面中，提供了一种治疗患者中的炎症或自身免疫性疾病的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。优选所述炎症或自身免疫性疾病是胃肠道疾病。在一方面中，提供了一种用于治疗与α4β7整联蛋白的生物学功能相关的患者中病症的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在一方面中，提供了一种治疗患者中的疾病或病症的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物，其中所述疾病或病症是病毒或逆转录病毒的局部或全身性感染。在一方面中，提供了一种治疗患者中的疾病或病症的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的本文所述的化合物，其中所述肝炎A、B或C，肝性脑病，非酒精性脂肪肝炎，肝硬化，静脉曲张出血，血色病，威尔逊病，酪氨酸血症，α-1-抗胰蛋白酶缺乏症，糖原贮积病，肝细胞癌，肝癌，原发性胆管炎，原发硬化性胆管炎，原发性胆管硬化症，胆道疾病，自身免疫性肝炎或移植物抗宿主病。附图说明本专利技术的优选实施方式的这些和其它特征将在以下参考附图和表格的详细描述中变得更加显而易见，其中：图1显示了本申请的代表性化合物，即来自以下类别，18元环，21元环，21元环(非规范的(non-canonical)，即具有δ氨基酸)，22元环和24元环。图2显示了代表性的18元环化合物以及在某些位置进行的改变，具有与这些改变相关的相应α4β7整联蛋白ELISAIC50结合值。图3显示了代表性的21元环化合物以及在某些位置进行的改变，具有与这些改变相关的相应α4β7整联蛋白ELISAIC50结合值。图4显示了具有代表性的21元环(非规范的，即具有δ氨基酸)化合物以及在某些位置上进行的改变，具有与这些改变相关的相应α4β7整联蛋白ELISAIC50结合值。图5显示了代表性的22元环化合物以及在某些位置上进行的改变，具有与这些改变相关的相应α4β7整联蛋白ELISAIC50结合值。图6显示了单剂量的各种化合物之后T淋巴细胞运输研究(traffickingstudy)(从外周血到肠系膜淋巴结(mesentericlymphnode))的结果。图7显示了测试制品(ET1792)在首次用于实验的小鼠(mice)中经一次和两次口服剂量的所述药代动力学曲线。图8显示了单次口服给药后测试制品(ET1792)的所述药代动力学曲线。图9显示了ET2451在已经接受所述测试化合物作为单一口服或静脉内剂量的首次用于实验的小鼠肝脏中的暴露。图10显示了在小鼠中开始硫酸葡聚糖钠(dextransulfatesodium)治疗后第5天和第8天对于不同治疗组的疾病活性指数评分(diseaseactivityindexscore)。图11显示了取自暴露于DSS和用各种测试化合物治疗的小鼠的所述结肠的离体评价的数据。图12显示了小鼠中DSS暴露和测试nacellin治疗后所述结肠损伤的进一步细节。图13显示了从暴露于DSS刺激物并用各种测试nacellin(整肠蛋白)或对照处理3天的小鼠取得的外周淋巴结，肠系膜淋巴本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.11 US 62/254,0031.一种式(I)的化合物：其中，R1是H；低级烷基；芳基；杂芳基；烯基；或杂环；它们全部在一个或多个可取代的位置上被一个或多个合适的取代基可选取代；R2和R3各自独立地是蛋白源性或非蛋白源性α-氨基酸的氨基酸链，条件是R2和R3可以彼此共价连接以形成环；R4和R5各自独立地为H；低级烷基；芳基；杂芳基；烯基；杂环；式-C(O)OH的酸；式-C(O)OR*的酯，其中R*选自烷基和芳基；式-C(O)NR**R***的酰胺，其中R**和R***独立地选自H、烷基和芳基；-CH2C(O)R，其中R选自-OH、低级烷基、芳基、-低级烷基-芳基、或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、低级烷基、芳基、或-低级烷基-芳基；或-C(O)Rc，其中Rc选自低级烷基、芳基或-低级烷基-芳基；或-低级烷基-ORd，其中Rd是合适的保护基团或OH基团；它们全部在一个或多个可取代的位置上被一个或多个合适的取代基可选取代；条件是R2或R3可以共价连接至R1以形成环状仲胺，和/或共价连接至R4或R5以形成环、R4和R5也可以彼此共价连接以形成环；R6是H，低级烷基，苄基，烯基，低级烷氧基；芳基；杂芳基；杂环；-C(O)R****，其中R****独立地选自烷基、芳基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基；-CH2C(O)R；或-C(O)Rc；它们全部在一个或多个可取代的位置上被一个或多个合适的取代基可选取代，或与R7或R8一起形成其N-末端是N-R6的蛋白源性或非蛋白源性氨基酸的环状侧链，其中所述蛋白源性或非蛋白源性氨基酸能够被合适的取代基取代；R7和R8独立地选自其N-末端为N-R6的蛋白源性或非蛋白源性α-氨基酸的氨基酸侧链，或可以与R6形成环状侧链；立体中心1*、2*和3*各自独立地选自R和S；n为1、2、3或4，并且当n为2～4时，每个R7和每个R8彼此独立；以及其中Z是氨基酸的氨基端；毗邻L的-C＝O-是氨基酸的羧基端；并且L连同Z和-C＝O-一起是具有下式的肽：Xy-Xz-X1-X2-X3其中Xy和Xz各自独立地是蛋白源性或非蛋白源性氨基酸；X1是亮氨酸或叔丁基-Ala；X2是Asp；以及X3是列于表1B的X3栏的任何氨基酸。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2或R3共价连接至R1以形成具有NR1作为N-端的脯氨酸。4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中R2和R3不都是H。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2和R3各自独立地选自由蛋白源性或非蛋白源性α-氨基酸的氨基酸链组成的组中。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2和R3分别为H和CH3，反之亦然。7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2或R3是-CH2-RS，其中Rs选自低级烷基；低级氨基烷基；芳基；杂芳基；烯基；或杂环；它们全部在一个或多个可取代的位置上被一个或多个合适的取代基可选取代；优选Rs是苯基或被低级烷基、卤素取代的苯基；或低级氨基烷基。8.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中R4和R5不都是H。9.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中R**和R***不都是H。10.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中R4和R5各自独立地为H或C(O)-NHRt，其中Rt为H或低级烷基。11.根据权利要求10所述的化合物，其中Rt是叔丁基。12.根据权利要求10所述的化合物，其中Rt是H。13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中R6是H。14.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中R6与R8或R9形成环，导致产生具有N-R6作为其N-端的脯氨酸残基。15.根据权利要求1～14中任一项所述的化合物，其中n是1。16.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物，其中Z与L和-C＝O一起是SEQIDNO.1～380中的任何一种。17.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物，其中X1是Leu。18.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物，其中X2是Asp。19.根据权利要求1～16...

【专利技术属性】
技术研发人员：曼努埃尔·佩雷斯·巴斯克斯，M·莫讷祖尔·穆尔希德，珍妮弗·L·希基，阿达姆·保罗·卡法尔，詹姆斯·吉尔拉德，纳伦德拉·帕特尔，赛·库马尔·茶卡，安德鲁·L·拉夫顿，马克安德·普帕特，杨高强，
申请(专利权)人：循环治疗学公司，蒙特利尔大学，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA