吡咯喹啉醌二钠盐晶体及其制备方法技术

本发明专利技术的目的在于提供一种简单适合大规模生产的吡咯喹啉醌二钠盐晶体及其制备方法，所述吡咯喹啉醌二钠盐晶体的制备方法包括将含有吡咯喹啉醌游离态或其碱金属盐的水溶液的pH调节至7.5‑8.5，然后加入酸调节pH至3.0‑4.0，通过脱盐、结晶、干燥得到吡咯喹啉醌二钠盐晶体。本发明专利技术提供的制备方法简单，容易控制，得到的吡咯喹啉醌二钠盐晶体几乎无引湿性。

Pyrroloquinoline quinone disodium salt crystal and its preparation method

The object of the present invention is to provide a simple pyrroloquinoline quinone disodium salt crystal suitable for mass production and a preparation method thereof. The preparation method of the pyrroloquinoline quinone disodium salt crystal includes adjusting the pH of the aqueous solution containing free pyrroloquinoline quinone or its alkali metal salt to 7.5 8.5, then adding acid to adjust the pH to 3.0 4.0, and obtaining pyrroloquinoline through desalination, crystallization and drying. Quinone disodium salt crystal. The preparation method provided by the invention is simple and easy to control, and the obtained pyrroloquinoline quinone disodium salt crystal has almost no moisture induction.

【技术实现步骤摘要】
吡咯喹啉醌二钠盐晶体及其制备方法
本专利技术涉及一种吡咯喹啉醌二钠盐晶体及其制备方法。
技术介绍
目前研究表明吡咯喹啉醌(pyrroloquinolinequinone，下文简称为PQQ)是继烟酰胺和黄素核苷酸之后发现的氧化还原酶的第3种辅酶，是从微生物中发现的小分子化合物，广泛分布于人体的各组织器官中，被称为第十四种维生素。PQQ具有多种生理功能，在食品、医药及化妆品等行业有广泛的应用前景。PQQ的分子量为330.2，其化学名为：4，5-Dihydro-4，5-dioxo-1H-pyrrolo[2，3-f]quinoline-2，7，9-tricarboxylicAcid，其结构式如下：PQQ广泛存在于原核细胞与真核组织中，例如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)，扭脱甲基杆菌(Methylobacteriumextorquens)，绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)，变色多孔菌(Polyporusversicolor)和漆树(Rhusvernicifera)等。此外，一些肠道微生物，如大肠杆菌，不能合成PQQ，却能生产以PQQ为辅因子的酶蛋白。在生物体内，PQQ是参与氧化还原反应的辅因子，作为许多酶的辅酶，如脱氢酶，氧化酶，水合酶与脱羧酶。PQQ含有能直接参与氧化还原反应的邻醌类结构，以上酶蛋白可以催化非磷酸化的底物发生氧化反应，如醇类，醛类和醛糖类。PQQ可以通过化学合成和发酵法制得，已有商品化PQQ产品上市销售。关于PQQ二钠盐晶体已有报道，CN102471336A公开了PQQ二钠盐的结晶，并测定了其热稳定性，但是已有的研究表明其容易吸湿。CN102942567A公开了PQQ二钠盐的结晶A和B，并测定了其吸湿性。CN103619842A7A公开了PQQ二钠盐的晶形1和2，并测定了其分散性指标和对皮肤的渗透试验，其中实施例5表明晶形1在180℃会转变为晶形2，晶形2在30℃静置一段时间会吸湿。WO2015159236A1公开了PQQ二钠盐晶体形式3、形式4、形式5、形式6和形式7，没有给出任何效果实验数据。WO2017050171A1公开了PQQ二钠盐的晶型I、晶型II和晶型III、并测定了其吸湿性。根据上述文献的报道以及专利技术人对上述晶体进行的研究，发现已有的PQQ二钠盐结晶容易吸湿的问题，稳定性不好，不适合用于开发，影响了PQQ的推广使用。本专利技术的专利技术人通过研究发现，通过将含有吡咯喹啉醌游离态或其碱金属盐的水溶液的pH调节至7.5-8.5，然后加入酸调节pH至3.0-4.0，通过脱盐、结晶、干燥得到吡咯喹啉醌二钠盐晶体。本专利技术提供的PQQ二钠盐新晶体，相比现有技术已有的晶体，在吸湿性方面具有优势，取得了预料不到的技术效果。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种吡咯喹啉醌二钠盐新晶体。本专利技术提供一种吡咯喹啉醌二钠盐晶体，其特征在于，使用CuKa放射线进行X-射线粉末衍射，在衍射角2θ为6.35，8.31，8.80，18.80，26.43，27.35度处具有特征峰，误差为±0.2°。本专利技术提供一种吡咯喹啉醌二钠盐晶体，其特征在于，使用CuKa放射线进行X-射线粉末衍射，在衍射角2θ为6.35，7.87，8.31，8.80，13.48，14.14，18.43，18.80，25.76，26.08，26.43，27.35，28.34，28.99，29.56度处具有特征峰，误差为±0.2°。本专利技术的吡咯喹啉醌二钠盐晶体的X-射线粉末衍射具有如下表1的2θ、d和相对强度数据：表1本专利技术的PQQ二钠盐X-射线粉末衍射数据本专利技术的吡咯喹啉醌二钠盐晶体的X-射线粉末衍射如图1所示。本专利技术的吡咯喹啉醌二钠盐晶体的进行热失重分析，分解温度为325℃，在110℃左右失重10.6％，是三分子水的特征失重。本专利技术的另一目的是提供一种吡咯喹啉醌二钠盐晶体的制备方法，包括以下步骤：(1)溶解：在纯化水中加入吡咯喹啉醌游离态或其碱金属盐，温度控制在0-40℃，搅拌下加入碱调节pH至7.5-8.5，搅拌至全部溶解；(2)酸化：加入酸调节pH3.0-4.0，；(3)脱盐：料液经过纳滤脱盐，纯化水洗涤至透出液电导率≤50μS/cm；(4)浓缩结晶：将脱盐后的料液，真空浓缩结晶，(5)干燥：将结晶产物抽滤，用水洗涤，滤饼真空干燥，得终产物。步骤(1)中，所述吡咯喹啉醌碱金属盐为PQQ一钠盐或三钠盐，所述吡咯喹啉醌游离态或其碱金属盐浓度在0.2-20g/L。步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠。步骤(2)中，调节pH所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、乳酸和柠檬酸的一种，或两种或更多中的组合，更优选为盐酸或硫酸。步骤(3)中，脱盐所用纳滤膜截留分子量≤300D，更优选150-300D。步骤(4)中，真空浓缩过程中料液内部温度在25-35℃，真空浓缩时长为5-24h。步骤(4)中，真空干燥温度为30-80℃，真空干燥时间为5-15h。采用本专利技术的技术方案，可以在不用任何有机溶剂的情况下方便地制造吡咯喹啉醌二钠盐，工艺简单，重现性好，适合大规模生产。采用本专利技术的技术方案，得到的吡咯喹啉醌二钠盐晶体，其晶体形态规则，纯度高，几乎无引湿性，稳定性好。附图说明图1为实施例1提供的PQQ二钠盐晶体的X-射线粉末衍射图。图2为实施例1提供的PQQ二钠盐晶体的热失重分析图。具体实施方式以下实施例对本专利技术进行详细说明，但本专利技术不受实施例所限制。用于本专利技术的分析进行如下：[PQQ分析]仪器：SHIMADZU，LC-20A，高效液相色谱色谱柱：InertsilODS-4(5μm)，4.6×150mm柱温：40℃检测波长：260nm洗脱液：100mM乙酸/100mM乙酸铵(30/70，PH5.1)洗脱速度：1.5ml/min[Na分析]仪器：Metrohm883BasicICplus，离子色谱仪色谱柱：MetrosepC4150/4.0柱温：40℃洗脱液：1.7mM硝酸/0.7mM吡啶二酸洗脱速度：0.9ml/min[X-射线粉末衍射分析]仪器：BRUKERD2PHASERX-射线粉末衍射仪扫描速度：4.000°/min扫描步宽：0.01°[热失重分析]仪器：MettlerTGA/DSC1/1100LF同步热分析仪升温速率：10℃/min温度范围：30-400℃实施例1将吡咯喹啉醌酸游离态100g加入10L水中，搅拌成悬浊液，加入氢氧化钠调节pH至8.5，搅拌15min基本全溶；过滤，得到滤液，搅拌下缓慢加入盐酸调节pH至3.5；通过截留分子量150-300D的纳滤膜纳滤脱盐，纯化水洗涤至透出液电导率≤50μS/cm，结束；真空浓缩结晶，浓缩过程中料液内部温度在25-35℃；抽滤，洗涤湿品，50℃真空干燥6h，得晶体109.5g。对所得晶体进行检测，HPLC测定其纯度为99.7％；阳离子色谱检测Na离子含量，结合HPLC外标法测得PQQ含量，求出该晶体所含PQQ与Na的物质量比为PQQ∶Na＝1∶1.98，表明该晶体为PQQ二钠盐；热失重分析结果表明该晶体分解温度为325℃，在110℃左右失重10.6％，是三分子水的特征失重；X-射线粉末衍射检测结果表明该晶体为新晶型。该晶体粉末衍射谱图详见图1，热失重分析谱图详见本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡咯喹啉醌二钠盐晶体，其特征在于，其特征在于，使用Cu Ka放射线进行X‑射线粉末衍射，在衍射角2θ为6.35，8.31，8.80，18.80，26.43，27.35度处具有特征峰，误差为±0.2°。

【技术特征摘要】
2017.06.27 CN 20171049702461.一种吡咯喹啉醌二钠盐晶体，其特征在于，其特征在于，使用CuKa放射线进行X-射线粉末衍射，在衍射角2θ为6.35，8.31，8.80，18.80，26.43，27.35度处具有特征峰，误差为±0.2°。2.如权利要求1所述的吡咯喹啉醌二钠盐晶体，其特征在于，使用CuKa放射线进行X-射线粉末衍射，在衍射角2θ为6.35，7.87，8.31，8.80，13.48，14.14，18.43，18.80，25.76，26.08，26.43，27.35，28.34，28.99，29.56度处具有特征峰，误差为±0.2°。3.如权利要求1所述的吡咯喹啉醌二钠盐晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末衍射如图1所示。4.如权利要求1-3所述的吡咯喹啉醌二钠盐晶体，其特征在于，所述晶体的热失重分析的分解温度为325℃，在110℃左右失重10.6％，是三分子水的特征失重。5.一种权利要求1所述的吡咯喹啉醌二钠盐晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)溶解：在纯化水中加入吡咯喹啉醌游离态或其碱金属盐，温度控制在0-40℃，搅拌下加入碱调节pH至...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨修亮，李江涛，孙国祥，荣金雷，徐克，张成国，
申请(专利权)人：山东金城生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37