酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途技术

酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途，所述酞嗪酮类化合物结构如式I所示，所述式I化合物靶向作用于病毒核壳体，可通过对病毒核壳体的干扰抑制病毒的复制，具有高效的抑制乙型肝炎病毒DNA复制的活性，且具有较好的肝脏靶向性，能在肝脏稳定存在并富集，是一类新型的、有效的抗乙型肝炎病毒抑制剂。

Phthalazinone compounds, their preparation methods, pharmaceutical compositions and Applications

Phthalazinone compounds, their preparation methods, pharmaceutical compositions and applications. The structure of the phthalazinone compounds is shown in formula I. The compound I targeting the viral nucleocapsid can inhibit viral replication by interfering with the viral nucleocapsid, has high activity of inhibiting the replication of hepatitis B virus DNA, and has good liver targeting property, and can survive stably in the liver. It is a new and effective anti-hepatitis B virus inhibitor.

【技术实现步骤摘要】
酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
本专利技术涉及酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途。
技术介绍
据世界卫生组织的统计，目前全世界已经有20亿人感染过乙型肝炎病毒(HBV)，并且大约有3.5-4.0亿人属于慢性感染。每年大约有100万人因感染乙肝病毒而死于肝硬化、肝功能代谢不全、肝癌等并发症。因此，乙型肝炎病毒感染仍是一种严重危害公众健康的世界性疾病。目前，干扰素和核苷类抗乙肝病毒药是治疗乙型肝炎病毒感染的两种主要手段。但是干扰素存在耐受性差、不良反应多、费用昂贵等缺点；而目前已上市的6种核苷类药物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡恩、替比夫定、替诺福韦和克拉夫定)均作用于乙型肝炎病毒的逆转录酶，在长期治疗中会产生不同程度的耐药性和副作用，大大限制了这类药物的应用。因此，研究和开发更多作用于新靶点、新机制及全新结构母核的非核苷类小分子抗乙型肝炎病毒药物日益迫切，是目前药物化学领域研究的热点，且具有十分重要的理论、经济和社会意义。
技术实现思路
本专利技术提供一种以酞嗪酮为母核结构的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本专利技术提供以下技术方案：一种式I化合物或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

【技术特征摘要】
2017.08.10 CN 201710681892X1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中，R为Cl或者CN；R1、R2各自独立地为H；A为杂芳基；R3表示一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂链烃基、任选取代的烷氧基、烷酰氧基、-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5)；R4表示一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、烷酰氧基；R5、R6各自独立地选自H、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、烷酰氧基、烷基磺酰基、烷酰基、烷氧酰基、任选取代的杂环基、-N(Q1)(Q2)；可选地，R5、R6各自独立地选自H、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、烷酰氧基、任选取代的杂环基、-N(Q1)(Q2)；所述“任选取代的”基团中，取代基选自卤素、羟基、烷基、羟基烷基、环烷基、烷氧基、烷酰基、烷氧基烷氧基、烷氧酰基、羧基、杂环基、-N(Q1)(Q2)；可选地，所述“任选取代的”基团中，取代基选自卤素、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷酰基、杂环基、-N(Q1)(Q2)；其中，n为选自0至10的整数；Q1、Q2各自独立地为H、烷基或烷氧酰基；可选地，Q1、Q2各自独立地为H、烷基；优选地：R3表示1个、2个或3个取代基；R4表示1个或2个取代基；所述“杂芳基”为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳基，可选地为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的6-10元杂芳基，可选地，所述杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、萘啶基或喹啉基；所述“卤素”包括氟、氯、溴和碘；所述“烷基”、“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧酰基”、“烷氧基烷氧基”中所含的烷基为C1-C18直链或支链烷基，可选地，所述烷基为C1-C7直链或支链烷基，可选地，所述烷基为C1-C5直链或支链烷基，可选地，所述烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基；可选地，所述“卤代烷基”包括三氟甲基；所述“烷氧基”为C1-C6直链或支链烷氧基，可选地，所述烷氧基为C1-C5直链或支链烷氧基，可选地，所述烷氧基为C1-C3直链或支链烷氧基，可选地，所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基；所述“烷酰氧基”为直链或支链C1-C6烷酰氧基，可选地，包括包括乙酰氧基；所述“环烷基”为C3-C6环烷基，可选地，所述环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述“杂环基”中的杂环结构为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的饱和或不饱和的、3-10元单环或多环非芳香环结构，可选地，所述杂环基为环上含有N原子的3-6元饱和环，可选地，所述杂环基为环上含有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香环结构，可选地，所述杂环基包括四氢吡咯环、四氢噻吩环或四氢呋喃环；所述“杂链烃基”中的杂链烃结构为C1-C7饱和或不饱和的、链上含1-3个选自N、O的杂原子的直链或支链的杂链结构，可选地，所述杂链烃基为C1-C5饱和或不饱和的、链上含1-3个选自N、O的杂原子的直链或支链杂链烃结构，可选地，所述杂链烃基为C1-C5饱和或不饱和的、链上含1-3个O的直链或支链杂链烃结构；所述“烷酰基”为C1-C6直链或支链烷酰基，可选地，所述烷酰基包括甲酰基、乙酰基；n为选自0至5的整数，可选地，n为0、1、2、3或4；任选地，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的任意一个或多个氢被氘替代；任选地，R1、R2所代表的氢各自独立地被氘替代；任选地，R3所表示的一个或多个取代基中的任意一个或多个氢被氘替代；任选地，R3所表示的一个或多个H、烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂链烃基、-(CH2)n+1R5中的任意一个或多个氢被氘替代。2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R为Cl或者CN；R1、R2各自独立地为H或D；A为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；R3表示一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、任选被一个或多个D取代的甲基、羟甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基甲基、乙酰氧甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基、甲氧乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环氧丙基氨基、乙酰氨基、氧杂环丁基氨基、甲氧甲氨基、甲氧乙氨基、甲氧丙氨基、乙氧乙氨基、乙氧丙氨基、甲氧羰基乙氨基、甲氧羰基丙氨基、乙氧羰基甲氨基、乙氧羰基乙氨基、乙氧羰基丙氨基、羟基乙氨基、羟基丙氨基、羟基丁氨基、环丁基氨基、吖丁啶基、N,N-二甲胺基甲胺基、N,N-二甲胺基乙胺基、N,N-二甲胺基丙胺基、N,N-二甲胺基丁胺基、叔丁氧酰氨基丁氨基、5-吗啉基甲基、乙氨基乙氨基、乙氨基丙氨基、乙氨基丁氨基、甲氧基乙氧基乙氧基乙氨基、乙氧基乙氧基乙氨基、叔丁氧羰基乙氨基、叔丁氧羰基丙氨基、叔丁氧羰基甲氧基乙氨基、羧基乙氨基、羧基丙氨基、羧基甲氧基乙氨基、6-吗啉甲基、6-(四氢呋喃)甲氨基、甲磺酰基乙氨基、(2,2-二甲基-[1,3]-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氨基、2,3-二羟基丙基氨基、2-羟基丙氨基、三氟甲基乙氨基；可选地，R3表示一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、三氟甲基、任选被一个或多个D取代的甲基、羟甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基甲基、乙酰氧甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环氧丙基氨基、乙酰氨基、氧杂环丁基氨基、甲氧甲氨基、环丁基氨基、吖丁啶基、N,N-二甲胺基甲胺基、N,N-二甲胺基乙胺基、6-吗啉甲基、6-(四氢呋喃)甲氨基；R4表示一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自H、卤素、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基。3.根据权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，所述式I化合物选自下式I-I至I-V之一所示的结构的化合物：其中，R、R1、R2、R3、R4的定义与权利要求1或2中的定义相同；优选地，在通式I-I中：R1、R2各自独立地为H或D；R3表示一个或多个取代基，优选表示1、2或3个取代基，所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷基、三氟甲基、C3-C6环烷基、任选被一个或多个D取代的任意碳原子被O原子替代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷氧基、含有1-2个N原子的3-6元饱和杂环基、任选被一个或多个D取代的-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5)；其中，n为0、1、2、3或4；R5、R6各自独立地为H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、C3-C6环烷基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香性杂环基或者为被1-2个选自甲基、乙基的取代基取代的氨基；优选地，在通式I-II中：R1、R2各自独立地为H或D；R3表示1或2个取代基，所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、三氟甲基、任选被一个或多个D取代的C1-C7直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C6直链或支链...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡有洪，左建平，陆栋，杨莉，曾丽敏，刘菲菲，张韫喆，陈五红，童贤崑，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31