【技术实现步骤摘要】
一种3H双吖丙啶基双取代吡啶衍生物的制备方法
本专利技术涉及医药中间体领域，具体涉及一种药物中间体3-氯-5-(-3-三氟甲基)-3H-双吖丙啶-3-基)吡啶的合成方法。
技术介绍
吡啶及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此苯甲醛衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN201710892085.2给出了一种2-氯-5-氯甲基吡啶的合成方法，CN201710670517.5给出了一种2,3-二氯吡啶的合成方法，CN201710292322.1给出了一种2-(2-烷基苯氧基)吡啶衍生物的制备方法，这都是吡啶衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的3-氯-5-(-3-三氟甲基)-3H-双吖丙啶-3-基)吡啶鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。
技术实现思路
本专利技术主要是提供一种3-氯-5-(...
【技术保护点】
1.一种医药中间体化合物3‑氯‑5‑(‑3‑三氟甲基)‑3H‑双吖丙啶‑3‑基)吡啶，其特征在于，具有式(1)所述结构：
【技术特征摘要】
1.一种医药中间体化合物3-氯-5-(-3-三氟甲基)-3H-双吖丙啶-3-基)吡啶，其特征在于，具有式(1)所述结构：2.一种如权利要求1所述的3-氯-5-(-3-三氟甲基)-3H-双吖丙啶-3-基)吡啶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：步骤S1：原料准备41-42g的3-氯-5-溴吡啶、450-550ml的无水乙醚、100-110ml的2.5M的正丁基锂，选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，先将41-42g的3-氯-5-溴吡啶完全溶解于四口瓶中的450-550ml的无水乙醚中，用冷浴手段将反应体系降温至-76至-80℃，保持在-76至-80℃的温度搅拌30-40min，保持温度滴加44-48g的三氟乙酸乙酯，保持温度搅拌50-70min，撤去冷浴手段，自然缓慢升至室温，用140-160ml的饱和氯化铵水溶液淬灭反应，对于水相用190-210ml的乙酸乙酯萃取2-4遍，合并有机相，用适量双蒸水洗涤，再用适量食盐水洗涤，旋干所有溶剂，以石油醚：乙酸乙酯＝4：1的设置过柱纯化，得到S1步骤产物，棕色固体的1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮；步骤S2：选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，先放入190-210ml无水乙醇，再加入0.09-0.11mol的1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮和2.9-3.1mol的盐酸羟胺、0.4-0.6mol的醋酸钠加入其中，封闭四口瓶，回流搅拌8-12h，将反应混合物降至室温，旋干溶剂，用190-210ml的水和190-210ml的乙酸乙酯稀释，然后分离出水相和有机相，对水相用190-210ml的乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，用适量双蒸水洗涤，再用适量食盐水洗涤，旋干所有溶剂，得S2步骤产物(Z)-1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮肟；步骤S3：选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，在四口瓶中加入140-160ml的二氯甲烷，再在持续搅拌下缓慢加入12-14g的(Z)-1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮肟、15-17g的吡啶以及1-1.4g的DMAP，使用冰水浴控制反应体系降至0℃并稳定温度，加入35-37g的对甲苯磺酸酐，加完后去掉冰水浴，自然升至室温下，搅拌反应8-12h，将反应体系用140-160ml的二氯甲烷稀释，然后用适量双蒸水洗涤，再用适量食盐水洗涤，旋干所有溶剂，得到S3步骤产物(Z)-1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮肟O-对甲苯磺酰基肟；步骤S4：选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，加入190-210ml的无水乙醚，再将19-21g的固体(Z)-1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮肟O-对甲苯磺酰基肟在慢速搅拌下加入，用外加的干冰石油醚混合物将反应体系降温至-50℃左右，保持体系温度在-50℃至-30℃之间，不断通入氨气，直至体系液体量达到四口瓶上预设标签标示的390-410ml时，停止通入氨气，用不断添加的干冰浴保温3-4h后，不再补加干冰反应8-12h，并在此期间使反应混合物中产生或多余的氨气由四口瓶上的油封自然挥发，分离反应混合物中的上层清液，用适量双蒸水洗涤，再用适量食盐水洗涤，分离有机相后旋干所有溶剂，以石油醚：乙酸乙酯＝4：1的设置过柱纯化，得到S4步骤产物3-氯-5-(-3-三氟甲基)-双吖丙啶-3-基)吡啶；步骤S5：先制取需要的氧化银：19-21g的硝酸银完全溶解于190-210ml双蒸水中，慢速搅拌下滴加190-210ml的10％质量百分浓度的氢氧化钠水溶液，全部滴加完毕后，慢速搅拌至少30-60min直至温度降至室温，对反应混合物进行抽滤，对所得黑色固体用适量双蒸水洗涤3-5次，真空烘干得到氧化银；选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，先加入30-40ml无水乙醚，将2.1-2.3g的3-氯-5-(-3-三氟甲基)-双吖丙啶-3-基)吡啶溶解于无水乙醚中，加入11-12g前述氧化银，反应后降至室温，再搅拌1.5-2.5小时，TLC显示确认有极性小的点出现，过滤，将液态混合物减压旋干，设置200-300目的硅胶，在石油醚：乙酸乙酯＝50:1的状态下纯化，得到最终产物3-氯-5-(-3-三氟甲基)-3H-双吖丙啶-3-基)吡啶。3.一种如权利要求2所述的3-氯-5-(-3-三氟甲基)-3H-双吖丙啶-3-基)吡啶的制备方法，其特征在于，所述S1-S5步骤具体为：步骤S1：原料准备41g的3-氯-5-溴吡啶、450ml的无水乙醚、100ml的2.5M的正丁基锂，选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，先将41g的3-氯-5-溴吡啶完全溶解于四口瓶中的450ml的无水乙醚中，用冷浴手段将反应体系降温至-76℃，保持在-76℃的温度搅拌30min，保持温度滴加44g的三氟乙酸乙酯，保持温度搅拌50min，撤去冷浴手段，自然缓慢升至室温，用140ml的饱和氯化铵水溶液淬灭反应，对于水相用190ml的乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，用适量双蒸水洗涤，再用适量食盐水洗涤，旋干所有溶剂，以石油醚：乙酸乙酯＝4：1的设置过柱纯化，得到S1步骤产物，棕色固体的1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮；步骤S2：选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，先放入190ml无水乙醇，再加入0.09mol的1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮和2.9mol的盐酸羟胺、0.4mol的醋酸钠加入其中，封闭四口瓶，回流搅拌8h，将反应混合物降至室温，旋干溶剂，用190ml的水和190ml的乙酸乙酯稀释，然后分离出水相和有机相，对水相用190ml的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用适量双蒸水洗涤，再用适量食盐水洗涤，旋干所有溶剂，得S2步骤产物(Z)-1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮肟；步骤S3：选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，在四口瓶中加入140ml的二氯甲烷，再在持续搅拌下缓慢加入12g的(Z)-1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮肟、15g的吡啶以及1g的DMAP，使用冰水浴控制反应体系降至0℃并稳定温度，加入35g的对甲苯磺酸酐，加完后去掉冰水浴，自然升至室温下，搅拌反应8h，将反应体系用140ml的二氯甲烷稀释，然后用适量双蒸水洗涤，再用适量食盐水洗涤，旋干所有溶剂，得到S3步骤产物(Z)-1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮肟O-对甲苯磺酰基肟；步骤S4：选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，加入190ml的无水乙醚，再将19g的固体(Z)-1-(5-氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮肟O-对甲苯磺酰基肟在慢速搅拌下加入，用外加的干冰石油醚混合物将反应体系降温至-50℃左右，保持体系温度在-50℃至-40℃之间，不断通入氨气，直至体系液体量达到四口瓶上预设标签标示的390ml时，停止通入氨气，用不断添加的干冰浴保温3h后，不再补加干冰反应8h，并在此期间使反应混合物中产生或多余的氨气由四口瓶上的油封自然挥发，分离反应混合物中的上层清液，用适量双蒸水洗涤，再用适量食盐水洗涤，分离有机相后旋干所有溶剂，以石油醚：乙酸乙酯＝4：1的设置过柱纯化，得到S4步骤产物3-氯-5-(-3-三氟甲基)-双吖丙啶-3-基)吡啶；步骤S5：先制取需要的氧化银：19g的硝酸银完全溶解于190ml双蒸水中，慢速搅拌下滴加190ml的10％质量百分浓度的氢氧化钠水溶液，全部滴加完毕后，慢速搅拌至少30min直至温度降至室温，对反应混合物进行抽滤，对所得黑色固体用适量双蒸水洗涤3次，真空烘干得到氧化银；选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，先加入30ml无水乙醚，将2.1g的3-氯-5-(-3-三氟甲基)-双吖丙啶-3-基)吡啶溶解于无水乙醚中，加入11g前述氧化银，反应后降至室温，再搅拌1.5小时，TLC显示确认有极性小的点出现，过滤，将液态混合物减压旋干，设置200-300目的硅胶，在石...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘建勋，
申请(专利权)人：上海罕道医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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