【技术实现步骤摘要】
一种取代吡啶并吡咯化合物的制备方法
[0001]本专利技术涉及药物中间体制备的
，尤其涉及一种取代吡啶并吡咯化合物的制备方法。
技术介绍
[0002]2‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶
‑3‑
基化合物及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，可应用于医药领域，但是本申请提及方法鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
[0003]对于2(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙烷
‑1‑
胺，本领域技术人员可以通过一系列制备方式的调整和变化得到它，但是制备得到并不是最难的问题，产率高低、产率是否稳定和有无杂质，才是更重要的问题，该物质作为中间体类应用，核心问题是制备成本问题，但是现有技术并未对此有足够的技术启示。
[0004]通过2(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙烷
‑1‑
胺的制备发现，温度控制及其重要。得到产物的步骤，是采用水浴等的方式保温，但是实践中多次反应，发现产率不稳定，这种不稳定，通过反应实验，发现主要原因是反应本身...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种合成装置，其特征在于，包括：四口瓶(1)、阶梯槽(2)、同温槽(3)、输气管(4)、气源(5)、水浴部(6)；阶梯槽(2)分为上方的顶槽(21)和下方的底槽(22)两部分，顶槽和底槽横截面都是矩形，且顶槽横截面面积至少比底槽横截面面积大50平方厘米；阶梯槽的底槽完全没入水浴部内的液面中；同温槽(3)俯视呈“冂”字型且可以放入顶槽之内；同温槽由上盖(31)和下槽(32)拼成，上盖边缘扣紧于下槽上部外侧，上盖靠近两个端部具有进气口(311)和出气口(312)，进气口和出气口均为圆柱形通孔，上盖的上表面具有若干个成对出现的配重凸起，每个配重凸起内卡设有一个细长沙漏形的配重块；气源包括气瓶(51)和流量计(52)两部分，输气管(4)包括第一输气管(41)、第二输气管(42)、第三输气管(43)；第一输气管连接气瓶出口和进气口，并途径流量计；第二输气管连接出气口和四口瓶的气体进口；第三输气管将气体从四口瓶的气体出口导出。2.如权利要求1所述的一种合成装置，其特征在于：四口瓶的气体进口和气体出口配有带孔胶塞；阶梯槽和同温槽的下槽为玻璃，上盖为聚四氟乙烯材质；顶槽和底槽横截面都是正方形，配重凸起至少具有三对，配重块为空心或实心不锈钢制品，纵截面为圆形；上盖下表面具有多条竖直向下延伸的挡板(3151)，所有挡板共同形成挡板组(315)；相邻的挡板交替地自上盖的一侧或另一侧延伸出来；进气口和出气口内侧粘贴有密封用的聚氨酯薄层；气瓶内充有高压氮气，流量计的有效送气流量为0.3
‑
5L/min；水浴部的盛水部分截面大于底槽横截面积但小于顶槽横截面积。3.一种2(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙烷
‑1‑
胺的制备方法，使用如权利要求2所述的一种合成装置以进行，其特征在于，包括以下步骤：(1)取一清洁2L四口瓶，将9.5
‑
9.6g的NaH加入130mL的DMF中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1
‑
3L/min的速度通入氮气，将24.5
‑
25.5g的5
‑
氮杂吲哚在100mL的DMF中混匀，缓慢加入四口瓶中，在搅拌均匀后，保持0℃持续搅拌，反应至少30min，再向四口瓶中分批加入44
‑
45g的TsCl，加入完毕后，保持搅拌，将水浴部中的冰全部捞出，温度缓慢提升至25℃，再继续反应不少于60min，将反应混合物倒入不少于600mL的冰水混合物中，将过滤形成的沉淀每次用不少于400mL水洗涤4次，合并并干燥，得到白色固体化合物1
‑
对甲苯磺酰基
‑5‑
氮杂吲哚；(2)将29
‑
31g的1
‑
对甲苯磺酰基
‑5‑
氮杂吲哚充分溶解于800mL的THF中，在干冰丙酮浴或者液氮丙酮浴提供的
‑
78℃且氮气保护下，在一四口瓶中搅拌，并向其中缓慢滴加58
‑
60mL2.5M的n
‑
BuLi，滴加完毕后，保持温度和氮气气氛，搅拌至少1小时，再保持温度和氮气气氛，加入22.5
‑
23g的甲基碘，加完后撤去低温设施，使混合物升温至室温并搅拌反应至少120min，然后用不少于300mL水淬灭反应混合物，并每用300mL的EtOAc萃取至少3次，合并有机相并干燥浓缩，得到棕色粗产品1
‑
对甲苯磺酰基
‑2‑
甲基
‑5‑
氮杂吲哚；(3)将31
‑
32g的粗产品1
‑
对甲苯磺酰基
‑2‑
甲基
‑5‑
氮杂吲哚充分混合于300mL的MeOH
中，再向其中加入12
‑
12.5g的KOH，将混合物在65℃搅拌反应至少12h，除去溶剂，将残余物用不少于200mL的水混合稀释，过滤沉淀物，并每次用100mL的水洗涤3次，干燥，得到橙色的2
‑
甲基
‑5‑
氮杂吲哚；(4)取一清洁2L四口瓶，将9.5
‑
10.5g的2
‑
甲基
‑5‑
氮杂吲哚加入500mL的DCM中并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1
‑
3L/min的速度通入氮气，再向其中加入30
‑
30.5g的AlCl3，加完后搅拌反应不少于10min，保持在0℃加入13.5
‑
14.5g的草酰氯单甲酯，加完后搅拌反应不少于10min，取出水浴部中所有冰，升温至50℃并搅拌反应至少60min，再换用冰水浴将反应混合物冷却在0℃并保持，用饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8
‑
10，充分震荡后分离水相和有机相，水相用至少200mLDCM萃取，过滤沉淀，每次用1000mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少5次，DCM/MeOH的体积比为10:1，将所有滤液真空浓缩合并，得到白色固体的2
‑
(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
氧代乙酸甲酯；(5)将9
‑
9.5g的2
‑
(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
氧代乙酸甲酯分批加入400mL的THF中，保持温度在0℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入9.5
‑
10g的LiAlH4，将体系升温至55℃，反应至少12h，用10mL的水、15％质量百分比的NaOH水溶液和30mL的水依次加入淬灭，干燥，过滤，滤饼用500mL的DCM/MeOH混合液洗涤至少2次，DCM/MeOH的体积比为10:1，合并并浓缩滤液，得到残余物，用DCM/MeOH的体积比为50:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体2
‑
(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙基
‑1‑
醇；(6)取一清洁2L四口瓶，将3.5
‑
4g的2
‑
(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙基
‑1‑
醇加入到100mL的DCM中，并置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1
‑
3L/min的速度通入氮气，再向其中加入7
‑
7.5g的TEA、252mg的DMAP、以及溶有9.5
‑
10g的TsCl的15mL的DCM，加完后搅拌反应不少于30min，保持通入氮气，将温度升至25℃并利用水浴部保持，反应至少2h，用不少于20mL水淬灭，充分震荡后分离水相，将水相每次用50mL的DCM萃取至少3次，合并有机相，用不少于50mL盐水洗涤，干燥并真空浓缩，将残余物用DCM/MeOH的体积比为200:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油状的4
‑
甲基苯磺酸(2
‑
(甲基
‑1‑
对甲苯磺酰基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙酯)；(7)将7.5
‑
8g的4
‑
甲基苯磺酸(2
‑
(甲基
‑1‑
对甲苯磺酰基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙酯)分批加入60mL的DMF中，保持温度在20℃搅拌均匀，再保持温度和搅拌加入1.3
‑
1.4g的NaN3，将体系升温至60℃，反应至少1.5h，用不少于50mL水淬灭反应，每次用70mL的EtOAc萃取不少于3次，合并有机相，每次用50mL水洗涤三次，用50mL盐水洗涤一次，干燥，真空浓缩，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为300:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油状的3
‑
(2
‑
叠氮基乙基)
‑2‑
甲基
‑1‑
对甲苯磺酰基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶；(8)将5.5
‑
5.6g的3
‑
(2
‑
叠氮基乙基)
‑2‑
甲基
‑1‑
对甲苯磺酰基
‑
1H
‑
吡咯[3,2
‑
c]吡啶溶于100mLTHF和20mL水的混合液中，边搅拌边添加5.5
‑
6g的PPh3，加完后搅拌至少15min，体系升温至60℃，搅拌反应至少2h，除去溶剂，得到残余物，将残余物用DCM/MeOH的体积比为20:1的混合液通过硅胶柱色谱法纯化，得到橙色固体2
‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员：任建华，王海涛，林智杰，
申请(专利权)人：上海罕道医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。