一种左乙拉西坦的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，提供了一种左乙拉西坦的制备方法，该方法包括：以L‑2‑氨基丁酸为起始原料，与氯化亚砜进行酯化作用得到(S)‑2‑氨基丁酸甲酯盐酸盐；(S)‑2‑氨基丁酸甲酯盐酸盐与氨水进行胺解反应生成(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐；(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐与4‑氯丁酰氯和二氯甲烷的混合溶液进行酰化反应；随后中间产物直接与二氯甲烷和四丁基溴化铵进行关环反应，获得左乙拉西坦粗品；经重结晶生成左乙拉西坦。该制备方法使用易得的起始物料，确保合成路线重现性好，单元操作简单，经济核算。各步反应易于纯化，质量可控，反应收率有较大提高。

A preparation method of levetiracetam

The invention relates to the technical field of pharmaceutical synthesis, and provides a preparation method of levetiracetam. The method includes: using L_2_aminobutyric acid as starting material, esterifying with sulfoxide chloride to obtain (S)2_methyl aminobutyric acid hydrochloride; (S)2_methyl aminobutyric acid hydrochloride and ammonia water through aminolysis reaction to produce (S)2_aminobutyric amide hydrochloride; (S)2_ammonia Acylation reaction of butylamide hydrochloride with mixed solution of 4 chlorobutyryl chloride and dichloromethane was carried out; then the intermediate product was directly reacted with dichloromethane and tetrabutylammonium bromide to obtain levetiracetam crude product; levetiracetam was obtained by recrystallization. The preparation method uses readily available starting materials to ensure good reproducibility of the synthetic route, simple unit operation and economic accounting. Each step of the reaction is easy to purify, the quality is controllable, and the yield of the reaction is greatly improved.

【技术实现步骤摘要】
一种左乙拉西坦的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体而言，涉及一种左乙拉西坦的制备方法。
技术介绍
癫痫作为仅次于脑血管病的第二大难治愈性的疾病，严重影响着人类的健康。据统计，每年有数百万人患癫痫。因此，作用机理特殊，起效迅速，具有优异的耐受性和安全性的抗癫痫药物具有广阔的发展潜力。左乙拉西坦(Levetiracetam)，是优时比制药公司(USB)首先开发的抗癫痫药，其生物利用度较高，药动学呈线性，蛋白结合率低，且代谢不依赖于肝细胞色素P450等，使其成为较安全的药物。化学名：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2O2，分子量：170.21，CAS：102767-28-2。化学结构式如下：美国专利US4696943报道了一种左乙拉西坦的合成方法，该路线以(S)-2-氨基丁酰胺为起始原料，以乙醇为溶剂，在碳酸钾作用下与4-氯丁酰氯反应得到(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺，然后在强碱如氢氧化钾等作用下环合生成左乙拉西坦。该制备方法获得的产品纯度相对不高，羰基α位易发生消旋化产生对映异构体杂质，且后续的纯化中不易除去，影响产物光学纯度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种左乙拉西坦的制备方法，该制备方法使用易得的起始物料，确保合成路线重现性好，单元操作简单，经济核算。本专利技术反应过程操作简便，各步反应易于纯化，质量可控，反应收率有较大提高。本专利技术的实施例是这样实现的：一种左乙拉西坦的制备方法，其包括：步骤1：以L-2-氨基丁酸为起始原料，与氯化亚砜进行酯化作用得到(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐；步骤2：(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐与氨水进行胺解反应生成(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐；步骤3：(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在二氯甲烷、四丁基溴化铵、无水硫酸钠和缚酸剂存在的条件下，与4-氯丁酰氯和二氯甲烷的混合溶液进行酰化反应生成(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺；步骤4：(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺与二氯甲烷和四丁基溴化铵，在无水硫酸钠和氢氧化钾条件下进行关环反应，获得左乙拉西坦粗品；步骤5：左乙拉西坦粗品经重结晶生成左乙拉西坦。本专利技术实施例的有益效果是：本专利技术实施例提供的左乙拉西坦的制备方法，基于保证终产品质量，控制异构体的含量，增加反应步骤，使用易得的起始物料，确保合成路线重现性好，单元操作简单，经济核算。本专利技术反应过程操作简便，各步反应易于纯化，质量可控，反应收率有较大提高。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例的左乙拉西坦的制备方法进行具体说明。本专利技术提供了一种以L-2-氨基丁酸和氯化亚砜为起始原料合成左乙拉西坦的方法。该制备方法包括如下步骤：步骤1：以L-2-氨基丁酸(SM1-1)为起始原料，与氯化亚砜进行酯化作用得到(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(SM1-2)。反应式如式(Ⅰ)。1.1(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐合成物料及投料比例物料名称摩尔质量摩尔数配比L-2-氨基丁酸103.12484.80.85-1.20甲醇————3.60-4.40氯化亚砜118.97630.41.25-1.75丙酮(蒸干用)————0.38-0.42丙酮(打浆用)————3.00-3.25丙酮(淋洗用)————0.38-4.151.2(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐合成操作方法量取处方量的甲醇加入搪玻璃反应罐中，开启搅拌桨，将称取处方量的L-2-氨基丁酸加入搪玻璃反应罐中；将药液温度降温至5～10℃，将称取处方量的氯化亚砜滴加至搪玻璃反应罐中，滴加过程保持药液温度不超过40℃，滴毕药液澄清。滴加结束，升温至60～65℃保持回流，反应不少于2小时后，每30分钟进行一次TLC监控，L-2-氨基丁酸斑点消失为反应结束。按以下方法监测判断反应终点。反应终点监控方法：检查方法：TLC法薄层板：GF254展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:2，加入3～10滴三乙胺；茚三酮溶液显色(茚三酮配制：称取1.5g茚三酮，加入至100ml正丁醇，加入3ml醋酸混匀)。供试液的制备方法：反应液直接点板显色方法：展开后，TLC板加热显色其中，减压蒸干：反应完毕，药液在45～55℃减压蒸干至无溶剂滴出，加入计算量丙酮，搅拌不低于15min，药液在45～55℃减压蒸干至无溶剂滴出。打浆：减压浓缩结束，加入计算量的丙酮，药液温度控制在0～10℃，搅拌不低于1小时。过滤：搅拌结束，药液经加装滤布的抽滤缸过滤，待无连续液体流出时使用计算量的丙酮进行淋洗，抽滤至无连续流出液再计时不少于30分钟；真空干燥：收集滤饼放入搪瓷托盘中，放入真空干燥箱中，真空度控制在-0.08MPa以上，不超过35℃干燥至恒重。干燥结束，收集白色固体。1.3生产过程控制方法及标准步骤2：(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(SM1-2)与氨水进行胺解反应生成(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(SM1)；反应式如式(Ⅱ)。2.1(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐合成操作方法量取处方量的氨水加入反应釜中，开启搅拌桨，将药液温度降至-10～-5℃，分次加入计算量的上一步中间体，加料过程中保持温度控制在-10～-5℃，于-10～-5℃条件下搅拌反应36小时后，每1小时进行一次TLC监控，上一步中间体斑点消失为反应结束。按以下方法监测判断反应终点。反应终点监控方法：检查方法：TLC法薄层板：GF254展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1:2，加入3～10滴三乙胺；茚三酮溶液显色(茚三酮配制：称取1.5g茚三酮，加入至100ml正丁醇，加入3ml醋酸混匀)。供试液的制备方法：反应液直接点板显色方法：展开后，TLC板加热显色减压蒸干：反应完毕，药液在55～65℃减压蒸干至无溶剂滴出。一次打浆：减压浓缩结束，加入计算量的丙酮，药液温度控制在20～25℃，搅拌不低于1小时，打浆结束物料经加装滤布的抽滤缸过滤，滤饼用处方量用丙酮洗涤，抽滤至无连续流出液再计时不少于30分钟。二次打浆：将抽滤后固体转移至反应釜中加入计算量的丙酮，药液温度控制在20～25℃，搅拌不低于1小时。本实施例中采用两次打浆，能够提高中间体的纯度，为后期成品提供晶型和纯度保障。过滤：药液经加装滤布的抽滤缸过滤，待无连续液体流出时使用计算量的丙酮进行淋洗，抽滤至无连续液体流出后，继续抽滤不少于30min，收集滤饼。真空干燥：收集滤饼放入搪瓷托盘中，放入真空干燥箱中，设定干燥箱温度控制不超过40℃，真空度控制在-0.08MPa以上，干燥至恒重。干燥结束，收集白色固体。2.2(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐合成物料及投料比例物料名称摩尔质量摩尔数配比上一步中间体153.6339.40.90-1.10氨水————3.50-3.70丙酮(一次打浆用)————1.8-2.10丙酮(一次淋洗用)————0.38-0.41丙酮(二次打浆用)————1.85-2.10丙酮(二次淋洗用)————0.38-4.102.3生产过程控制方法及标准步骤3：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，其包括：步骤1：以L‑2‑氨基丁酸为起始原料，与氯化亚砜进行酯化作用得到(S)‑2‑氨基丁酸甲酯盐酸盐；步骤2：(S)‑2‑氨基丁酸甲酯盐酸盐与氨水进行胺解反应生成(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐；步骤3：(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐在二氯甲烷、四丁基溴化铵、无水硫酸钠和缚酸剂存在的条件下，与4‑氯丁酰氯和二氯甲烷的混合溶液进行酰化反应生成(S)‑N‑[1(氨基羰基)丙基]‑4‑溴丁酰胺；步骤4：(S)‑N‑[1(氨基羰基)丙基]‑4‑溴丁酰胺与二氯甲烷和四丁基溴化铵，在无水硫酸钠和氢氧化钾条件下进行关环反应，获得左乙拉西坦粗品；步骤5：左乙拉西坦粗品经重结晶生成左乙拉西坦。

【技术特征摘要】
1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，其包括：步骤1：以L-2-氨基丁酸为起始原料，与氯化亚砜进行酯化作用得到(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐；步骤2：(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐与氨水进行胺解反应生成(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐；步骤3：(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在二氯甲烷、四丁基溴化铵、无水硫酸钠和缚酸剂存在的条件下，与4-氯丁酰氯和二氯甲烷的混合溶液进行酰化反应生成(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺；步骤4：(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺与二氯甲烷和四丁基溴化铵，在无水硫酸钠和氢氧化钾条件下进行关环反应，获得左乙拉西坦粗品；步骤5：左乙拉西坦粗品经重结晶生成左乙拉西坦。2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，在步骤1中，在所述L-2-氨基丁酸与所述氯化亚砜反应前，先将所述L-2-氨基丁酸的温度降温至5～10℃；优选地，在滴加所述氯化亚砜时，维持药液的温度不超过40℃，滴加结束后，于60～65℃进行回流至反应结束；反应结束后，药液经减压蒸干、打浆过滤后，真空干燥至恒重；优选地，减压蒸干包括先将药液于45-55℃减压蒸干去除溶剂至无溶剂滴出，接着加入计算量丙酮，搅拌15-30min，药液继续在45-55℃减压蒸干至无溶剂滴出；优选地，打浆过滤包括在减压蒸干结束后，加入丙酮，搅拌打浆，接着过滤，接着用丙酮进行淋洗，抽滤；优选地，在搅拌打浆时，药液温度控制在0-10℃，搅拌不低于1小时；优选地，在抽滤时，抽滤至无连续流出液再计时不少于30分钟；优选地，真空干燥中，真空度大于-0.08MPa，干燥温度不超过35℃。3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，在步骤2中，向氨水中加入所述(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐，于-10～-5℃条件下搅拌反应至反应结束，接着将药液进行减压蒸干、两次打浆过滤，接着真空干燥至恒重；优选地，减压蒸干包括将药液于55～65℃减压蒸干至无溶剂滴出；优选地，两次打浆过滤包括：减压蒸干结束后，加入丙酮进行一次搅拌打浆，接着过滤并向滤饼中加入丙酮进行一次洗涤，接着抽滤并向抽滤后固体加入丙酮进行二次搅拌打浆，接着过滤并向滤饼中加入丙酮进行二次淋洗，抽滤并收集滤饼；优选地，在两次打浆过滤中药液温度控制在20～25℃，搅拌不低于1小时；优选地，真空干燥中，真空度大于-0.08MPa，干燥温度不超过4...

【专利技术属性】
技术研发人员：方同华，韩冰，高丽，邢松岩，贾文娟，
申请(专利权)人：黑龙江珍宝岛药业股份有限公司，哈尔滨珍宝制药有限公司，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23