一种左乙拉西坦的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及医药制备技术领域，特别涉及一种抗癫痫药物的制备方法。本发明专利技术所设计的一种左乙拉西坦的合成工艺，以(S)‑2‑(4‑氯丁酰胺)丁酸为起始原料，以吡啶作为碱、(Boc)2O为羧酸的活化试剂，加入铵盐，制得了(S)‑2‑(4‑氯丁酰胺)丁酰胺，最后在碱存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。该工艺无须化学拆分，不使用剧毒或强腐蚀性的化学试剂，操作简单、条件温和、环境友好和成品质量高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种左乙拉西坦的合成工艺
本专利技术涉及医药制备
，特别涉及一种抗癫痫药物的制备方法。
技术介绍
癫痫是一种短暂性大脑功能性失常的慢性综合征，由神经元突触病变引起的常见疾病。据了解，全球范围内癫痫患者达数千万之多，少数人可完全治疗，多数人需要坚持长期使用抗癫痫药物，以减少病情发作，为患者创造良好的生活品质。经历了百年发展，从最初使用的溴化钾到苯巴比妥的出现，再到上世纪年代，苯妥英、丙戊酸等的问世，治疗癫痫领域有了很大进展。左乙拉西坦为吡咯烷酮类抗癫痫药物，可有效控制癫痫发作，具有治疗指数高、安全性好、副作用轻微等特点，是一款具有预防作用的广谱抗癫痫药物，其化学结构式如下式所示：1987年，比利时UCB公司公开了一种采用化学拆分法合成左乙拉西坦的方法。以手性苯乙胺为拆分试剂，苯为溶剂，拆分得到(S)-左乙拉西坦酸；再通过氯甲酸乙酯制得混合酸酐，最后氨解获得左乙拉西坦。该工艺路线中采用苯作为溶剂(一类溶剂)，显然不符合当前ICHQ3指南的要求。同时，工艺中采用的氯甲酸乙酯，因其高毒性，是被列入管制品清单的化合物。虽然，早期的工艺已不符合时代发展的新要求，但是它对新工艺开发和优化具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：合成路线为：

【技术特征摘要】
1.一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：合成路线为：它包括如下具体步骤：第一步：(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的合成在反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸，搅拌溶解后加入(Boc)2O，控制反应体系内温度为20～30℃，缓慢滴加吡啶至反应体系中，滴加时间为20分钟，加完毕后搅拌反应30分钟；反应体系中加入铵盐，在20～30℃下，搅拌反应5～8小时；反应完毕后，过滤除去体系中的不溶物，滤液减压浓缩至干；浓缩物加到丙酮中，加热到60～70℃溶解至全部溶清，冷却至10～20℃搅拌析晶2～3小时；过滤、减压干燥得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺；第二步：左乙拉西坦的合成在反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺，搅拌溶清之后将体系冷却至0～5℃；分批加入碱，0～5℃下继续搅拌3～4小时；反应完毕后，用4N盐酸调节体系的pH值为6～7；减压浓缩除去溶剂后，加入二氯甲烷和纯化水，分液萃取，水相再用二氯甲烷萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用精制溶剂重结晶得到左乙拉西坦纯品。2.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：第一步所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、DMF中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：第一步所述(Boc)2O与...

【专利技术属性】
技术研发人员：于学彬，卢天翼，朱金龙，吴杰，张超，
申请(专利权)人：宏冠生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33