苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物技术

本发明专利技术提供了系列的苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物，当苯环仅邻位为卤素原子、或乙氧基取代，或仅间位为溴原子、氯原子、氟原子或硝基取代，或仅对位为氯原子、甲氧基或硝基取代，其化合物对Aβ40和Aβ42有明显的抑制作用，更进一步，当苯环仅邻位为氟原子或溴原子取代时，其化合物对Aβ40和Aβ42有突出的抑制作用。

Phenylphosphamide derivatives, preparation methods and pharmaceutical compositions

The present invention provides a series of phenylphosphothiamine derivatives, preparation methods and pharmaceutical compositions. When the benzene ring is only substituted by halogen atom or ethoxy group, or only substituted by bromine atom, chlorine atom, fluorine atom or nitro group, or only substituted by chlorine atom, methoxy group or nitro group, its compounds have obvious inhibitory effect on Abeta 40 and Abeta 42, and further, when the benzene ring is only adjacent to chlorine atom, chloro atom, fluorine atom or nitro. When substituted by fluorine atom or bromine atom, the compounds have prominent inhibitory effects on Abeta 40 and Abeta 42.

【技术实现步骤摘要】
苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物。
技术介绍
阿尔茨海默病(俗称老年性痴呆，Alzheimer’sdisease,AD)是一种以认知、行为失常为主要临床表现的进行性神经退行性疾病，是一种最常见的老年期痴呆，主要表现为识别能力障碍与记忆功能的迅速衰减。主要病理生理特征是脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结、脑葡萄糖代谢障碍和神经元/突触丢失。由于病程长、患者生活自理能力差，给家庭、社会带来严重的精神和经济负担。但是，全球范围内目前没有能阻止或延缓疾病发展的药物，目前市场销售的治疗AD的药物仅为对症治疗药物，只能控制或改善认知和功能症状一段时间，不能阻止或延缓病情恶化。苯磷硫胺，化学名S-2-[[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]甲酰胺基]-5-膦酰氧基-2,3-戊烯-3-硫醇苯甲酸酯，分子式C19H23N4O6PS，可以改善水溶性维生素B1生物利用度低的缺点，提高血液和组织中维生素B1的浓度，从而提高了疗效。现有对苯磷硫胺的研究，主要集中于苯磷硫胺的合成方法和晶型以及其在药物中应用的研究。虽然近来，有研究表明，苯磷硫胺可以用于制备预防和治疗阿尔茨海默病，如专利CN200710041571.X公开提供了一种包含苯磷硫胺治疗阿尔茨海默病的药物组合物，但暂未发现对苯磷硫胺衍生物及其药物用途，特别是所述衍生物用于阿尔茨海默病的相关研究报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是，提供如下的苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物的技术方案：苯磷硫胺衍生物，其结构如下式(1)，其中，R1为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R2为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R3为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R4为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R5为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；且，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个不为氢原子。优选的，所述R1、R2、R3、R4和R5中，仅其中一个不为氢原子，其它均为氢原子。优选的，所述R2、R3、R4和R5为氢原子，R1为卤素原子或乙氧基。优选的，所述R2、R3、R4和R5为氢原子，R1为氟原子或溴原子。优选的，所述R1、R3、R4和R5为氢原子，R2为溴原子、氯原子、氟原子或硝基。优选的，所述R1、R2、R4和R5为氢原子，R3为氯原子、甲氧基或硝基。上述苯磷硫胺衍生物的制备方法，其特征在于，将式(1a)所示的磷酸硫胺与式(1b)所示的苯甲酰氯反应制备获得；其中，R1为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R2为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R3为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R4为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R5为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；且，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个不为氢原子。优选的，所述R1、R2、R3、R4和R5中，仅其中一个不为氢原子，其它均为氢原子。优选的，所述R2、R3、R4和R5为氢原子，R1为卤素原子或乙氧基。优选的，所述R2、R3、R4和R5为氢原子，R1为氟原子或溴原子。优选的，所述R1、R3、R4和R5为氢原子，R2为溴原子、氯原子、氟原子或硝基。优选的，所述R1、R2、R4和R5为氢原子，R3为氯原子、甲氧基或硝基。药物组合物，包含上述任一苯磷硫胺衍生物或其盐。优选的，所述药物组合物用于制备预防和治疗阿尔茨海默病或衰老药物。与现有技术相比，本专利技术提供了系列的苯磷硫胺衍生物，进一步，当苯环仅邻位为卤素原子、或乙氧基取代，或仅间位为溴原子、氯原子、氟原子或硝基取代，或仅对位为氯原子、甲氧基或硝基取代，其化合物对Aβ40和Aβ42有明显的抑制作用，更进一步，当苯环仅邻位为氟原子或溴原子取代时，其化合物对Aβ40和Aβ42有突出的抑制作用。具体实施方式本专利技术的苯磷硫胺衍生物，其结构如下式(1)，其中，R1为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R2为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R3为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R4为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R5为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；且，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个不为氢原子。本专利技术中，所述烃基包括直链、支链或环状烃基，所述烃基可以是烷烃基，也可以是烯烃基或炔烃基，但优选为烷烃基，具体例如，甲基、乙基、乙烯基、丙烯基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、环戊基、己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、环己基、2-庚基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、芳烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、1-萘基、2-萘基、苄基或2-苯乙基等。本专利技术中，所述取代烃基包括上述烃基的卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、胺基取代、羧基取代、羟基取代或巯基取代等，具体例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丁氧基乙基、三氟甲基、或五氟乙基等。本专利技术中，所述烃氧基包括直链、支链或环状烃氧基，具体例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、环戊氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、环己氧基、2-庚氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、芳烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基、二十三烷氧基、苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、苄氧基或2-苯乙氧基等。本专利技术中，所述取代烃氧基包括上述烃氧基的卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、胺基取代、羧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.苯磷硫胺衍生物，其结构如下式(1)，

【技术特征摘要】
1.苯磷硫胺衍生物，其结构如下式(1)，其中，R1为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R2为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R3为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R4为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；R5为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；且，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个不为氢原子。2.根据权利要求1所述的苯磷硫胺衍生物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4和R5中，仅其中一个不为氢原子，其它均为氢原子。3.根据权利要求1所述的苯磷硫胺衍生物，其特征在于，所述R2、R3、R4和R5为氢原子，R1为卤素原子或乙氧基。4.根据权利要求3所述的苯磷硫胺衍生物，其特征在于，所述R2、R3、R4和R5为氢原子，R1为氟原子或溴原子。5.根据权利要求1所述的苯磷硫胺衍生物，其特征在于，所述R1、R3、R4和R5为氢原子，R2为溴原子、氯原子、氟原子或硝基。6.根据权利要求1所述的苯磷硫胺衍生物，其特征在于，所述R1、R2、R4和R5为氢原子，R3为氯原子、甲氧基或硝基。7.权利要求1所述的苯磷硫胺衍生物的制备方法，其特征在于，将式(1a)所示的磷酸硫胺与式(1b)所示的苯甲酰氯反应制...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟春玖，张寰，
申请(专利权)人：上海日馨生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31