N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体技术领域，具体涉及一种N‑(O,O‑二异丙基磷酰基)‑反‑4‑羟基‑L‑脯氨酸的制备方法。向纯化水中加入L‑羟基脯氨酸，降温，搅拌下开始滴加25％氢氧化钠溶液，调节pH＝9.0‑10，搅拌至澄清，待用；低温下向亚磷酸二异丙酯中滴加次氯酸钠，快速搅拌保温反应，气相检测DIPP反应完全后加入亚硫酸氢钠；加入制备好的L‑羟基脯氨酸溶液，控制反应体系pH保持碱性，加毕保温至反应液pH不再变化；用卤代烷烃洗涤，分层，水相使用盐酸调至酸性，加入酯类有机溶剂萃取，有机相减压浓缩，降温抽滤，40℃真空干燥，得到白色粉末状固体。本发明专利技术所述的制备方法副反应少，收率高，纯度高，反应条件温和。

【技术实现步骤摘要】
N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法
本专利技术属于医药中间体
，具体的涉及一种N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法。
技术介绍
L-羟基脯氨酸(L-Hyp)经过亚磷酸二异丙酯(DIPP)保护得N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸(DIPP-Hyp)，是厄他培南侧链的一个重要中间体。厄他培南侧链是合成厄他培南的重要中间体，据文献报道厄他培南侧链大致可分为有保护基团的和盐酸盐两种形式，其中保护基形式的又可分为氨基保护与氨基、羧基双保护形式，且保护基也不相同，主要有烯丙氧羰基和对硝基苄氧羰基两种，不同形式侧链其合成路线及工艺也不相同。亚磷酸二异丙酯(DIPP)与常见的BOC，PNZ等氨基保护基相比反应活性相当，但价格低，易脱除，所以采用其作为保护基。目前报道的文献中DIPP-Hyp的合成主要由DIPP在氯代试剂如硫酰氯或次氯酸钠的存在下转化为二异丙基亚磷酰氯，然后再与L-Hyp反应生成标题化合物。使用硫酰氯反应产生二氧化硫、盐酸副产物，环保成本较高。KarelM.J.Brands等人发表的Efficie本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N‑(O,O‑二异丙基磷酰基)‑反‑4‑羟基‑L‑脯氨酸的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：(1)向纯化水中加入L‑羟基脯氨酸，降温至‑5～5℃，搅拌下开始滴加25％氢氧化钠溶液，调节pH＝9.0‑10，搅拌至澄清，待用；(2)低温下向亚磷酸二异丙酯中滴加次氯酸钠，快速搅拌保温反应，气相检测亚磷酸二异丙酯反应完全后，加入亚硫酸氢钠淬灭反应；(3)滴加步骤(1)配制好的L‑羟基脯氨酸溶液，控制反应体系pH保持碱性，加毕保温至反应液pH不再变化；(4)用卤代烷烃洗涤，分层，水相使用盐酸调至酸性，加入酯类有机溶剂萃取，合并有机相进行减压浓缩，降温抽滤，30～50℃真空干燥，得到白色粉末...

【技术特征摘要】
1.一种N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：(1)向纯化水中加入L-羟基脯氨酸，降温至-5～5℃，搅拌下开始滴加25％氢氧化钠溶液，调节pH＝9.0-10，搅拌至澄清，待用；(2)低温下向亚磷酸二异丙酯中滴加次氯酸钠，快速搅拌保温反应，气相检测亚磷酸二异丙酯反应完全后，加入亚硫酸氢钠淬灭反应；(3)滴加步骤(1)配制好的L-羟基脯氨酸溶液，控制反应体系pH保持碱性，加毕保温至反应液pH不再变化；(4)用卤代烷烃洗涤，分层，水相使用盐酸调至酸性，加入酯类有机溶剂萃取，合并有机相进行减压浓缩，降温抽滤，30～50℃真空干燥，得到白色粉末状固体，即N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸。2.根据权利要求1所述的N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)中亚磷酸二异丙酯与次氯酸钠的反应温度为-30℃～-10℃。3.根据权利要求1所述的N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)中快速搅拌为转速400r/min以上。4.根据权利要求1所述的N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱化齐，孙智源，张林，魏蒙蒙，
申请(专利权)人：山东金城柯瑞化学有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37