单链核酸分子用单体的制造方法技术

本发明专利技术使以式(1)表示的化合物或其对映异构体在溶剂中、并在1－羟基苯并三唑等添加剂、以及缩合剂的存在下与6－羟基己酸反应后，将所得的反应混合物、水、与碱金属氢氧化物等碱混合而制造以式(2)表示的化合物或其对映异构体，使所得的以式(2)表示的化合物或其对映异构体与N，N，N’，N’－四异丙基二氨基磷酸2－氰乙酯在二异丙胺四唑盐等偶联活化剂的存在下、在溶剂中反应，由此可以得到作为用于制造能够抑制靶基因的表达的单链核酸分子的单体的以式(3)表示的化合物或其对映异构体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】单链核酸分子用单体的制造方法
本专利技术涉及能够抑制靶基因的表达的单链核酸分子的制造中所用的单体的制造方法。
技术介绍
在US2012/0035246中记载过能够抑制靶基因的表达的单链核酸分子的制造方法，作为其制造中使用的单体，在实施例A3中记载过以式(3)表示的化合物(以下记作化合物(3))及其对映异构体的制造。但是，使用利用US2012/0035246中记载的方法得到的化合物(3)时的单链核酸分子的产量不一定充分。
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术提供一种能够以高产量制造单链核酸分子的化合物(3)的制造方法。本专利技术如下所示。〔1〕一种化合物(3)或其对映异构体的制造方法，该方法包括：在使以式(1)表示的化合物(以下记作化合物(1))或其对映异构体在溶剂中、并在选自1－羟基苯并三唑、1－羟基－7－氮杂苯并三唑、N－羟基琥珀酰亚胺、(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯、N，N’－二琥珀酰亚胺碳酸酯、N－羟基邻苯二甲酰亚胺、N－羟基哌啶、3－羟基－4－氧代－3，4－二氢－1，2，3－苯并三嗪及N－羟基－5－降冰片烯－2，3－二羧酰亚胺中的添加剂以及缩合剂的存在下，与6－羟基己酸反应后，将所得的反应混合物、水、与选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、二环式脒化合物、碱金属醇盐及氢氧化季铵中的碱混合而制造以式(2)表示的化合物(以下记作化合物(2))或其对映异构体的工序；以及使所述工序中得到的以式(2)表示的化合物或其对映异构体与N，N，N’，N’－四异丙基二氨基磷酸2－氰乙酯在偶联活化剂的存在下、在溶剂中反应而得到化合物(3)或其对映异构体的工序。〔2〕根据〔1〕中记载的制造方法，其中，碱为碱金属氢氧化物。〔3〕根据〔1〕或〔2〕中记载的制造方法，其中，缩合剂为1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N，N’－二环己基碳二亚胺、N，N’－二异丙基碳二亚胺、1，1－羰基二咪唑、1－丙基膦酸酐环状三聚物或2－氯－4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪。〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一项记载的制造方法，其中，添加剂为1－羟基苯并三唑、1－羟基－7－氮杂苯并三唑、N－羟基琥珀酰亚胺、(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯或N，N’－二琥珀酰亚胺碳酸酯。〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项记载的制造方法，其中，偶联活化剂为二异丙胺四唑盐、1H－四唑、5－(乙硫基)－1H－四唑、5－(苄硫基)－1H－四唑或4，5－二氰基咪唑。具体实施方式本专利技术的制造方法中所用的化合物(1)可以利用US2012/0035246中记载的方法得到。更具体而言，可以利用后述的参考例4得到。对如下的工序进行记载，即，使化合物(1)在溶剂中、在选自1－羟基苯并三唑、1－羟基－7－氮杂苯并三唑、N－羟基琥珀酰亚胺、(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯、N，N’－二琥珀酰亚胺碳酸酯、N－羟基邻苯二甲酰亚胺、N－羟基哌啶、3－羟基－4－氧代－3，4－二氢－1，2，3－苯并三嗪及N－羟基－5－降冰片烯－2，3－二羧酰亚胺中的添加剂以及缩合剂的存在下、与6－羟基己酸反应后，将所得的反应混合物、水、与选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、二环式脒化合物、碱金属醇盐及氢氧化季铵中的碱混合而制造化合物(2)。作为溶剂，使用对于脱水缩合反应而言为非活性的溶剂，例如可以举出二氯甲烷、氯仿等卤代烃类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、四氢呋喃、2－甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1，4－二噁烷、二乙基醚等醚类、丙酮、2－丁酮、甲基异丁基酮等酮类、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮等酰胺类、1，3－二甲基－2－咪唑烷酮、N，N’－二甲基亚丙基脲等脲类、乙腈、丙腈等腈类、以及二甲亚砜、环丁砜等含硫化合物类。溶剂的使用量一般为化合物(1)的0.5～100重量倍。作为缩合剂，可以举出1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N，N’－二环己基碳二亚胺、N，N’－二异丙基碳二亚胺、1，1－羰基二咪唑、1－丙基膦酸酐环状三聚物或2－氯－4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪等脱水缩合反应中所用的缩合剂。在反应中，相对于化合物(1)1摩尔，一般以0.1摩尔～20摩尔的比例使用添加剂，一般以1摩尔～10摩尔的比例使用缩合剂。在反应中也可以添加叔胺。作为叔胺，例如可以举出三乙胺及二异丙基乙基胺。叔胺的添加量相对于化合物(1)1摩尔一般为0.1～30摩尔的比例。对于反应温度，在使用沸点为70℃以上的溶剂时，通常为10℃～70℃的范围内，在使用沸点低于70℃的溶剂时，通常为10℃～溶剂的回流温度的范围内。反应时间通常为0.5小时～150小时。在反应后，在与水及碱混合时，通常将溶剂蒸馏除去而浓缩。另外，可以向蒸馏除去溶剂而得的残渣中加入其他的溶剂后，与水及碱混合。在使用醚类、酰胺类、脲类或腈类作为溶剂的情况下，直接使用所得的反应混合物或通过蒸馏除去溶剂而浓缩，与水以及选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、二环式脒化合物、碱金属醇盐及氢氧化季铵中的碱混合。另外，在使用卤代烃类、芳香族烃类、酯类、酮类或含硫化合物类作为溶剂的情况下，将通过蒸馏除去所得的反应混合物的溶剂而浓缩了的残渣用醚类、酰胺类、脲类或腈类稀释后，与水以及选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、二环式脒化合物、碱金属醇盐及氢氧化季铵中的碱混合。作为碱金属氢氧化物，例如可以举出氢氧化锂、氢氧化钠及氢氧化钾。作为碱金属碳酸盐，例如可以举出碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯。作为二环式脒化合物，例如可以举出二氮杂双环十一烯、二氮杂双环壬烯。作为碱金属醇盐，例如可以举出甲醇钠及叔丁醇钾。作为氢氧化季铵，例如可以举出苄基三甲基氢氧化铵、三乙基甲基氢氧化铵及三丁基甲基氢氧化铵。碱的使用量相对于化合物(1)1摩尔一般为0.1摩尔～10摩尔的比例。水的使用量一般为化合物(1)的0.1～10重量倍。化合物(1)、水及碱的混合顺序没有限定，也可以在将碱与水混合后，与化合物(1)混合。混合物通常被保持0.5～150小时。在使用沸点为70℃以上的溶剂的情况下，通常在10℃～70℃的范围内保持混合物，在使用沸点低于70℃的溶剂的情况下，通常在10℃～溶剂的回流温度的范围内保持混合物。其后，通过用有机溶剂萃取、浓缩，可以分离化合物(2)。下面，对如下的工序进行记载，即，使所得的化合物(2)与N，N，N’，N’－四异丙基二氨基磷酸2－氰乙酯在偶联活化剂的存在下、在非活性的溶剂中反应，得到化合物(3)。作为溶剂，例如可以举出二氯甲烷、氯仿等卤代烃类、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、四氢呋喃、2－甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1，4－二噁烷、二乙基醚等醚类、丙酮、2－丁酮、甲基异丁基酮等酮类、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮等酰胺类、1，3－二甲基－2－咪唑烷酮、N，N’－二甲基亚丙基脲等脲类、乙腈、丙腈等腈类、以及二甲亚砜、环丁砜等含硫化合物类。溶剂的使用量一般为化合物(2)的0.5～100重量倍。所谓偶联活化剂，是指基于亚磷酰胺法的寡聚核苷酸合成中所用的偶联活化剂，例如在Tetrahedron，69，2013，3615-363本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以式(3)表示的化合物或其对映异构体的制造方法，该方法包括：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.26 JP 2016-0877831.一种以式(3)表示的化合物或其对映异构体的制造方法，该方法包括：使以式(1)表示的化合物或其对映异构体在溶剂中、并在选自1－羟基苯并三唑、1－羟基－7－氮杂苯并三唑、N－羟基琥珀酰亚胺、(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯、N，N’－二琥珀酰亚胺碳酸酯、N－羟基邻苯二甲酰亚胺、N－羟基哌啶、3－羟基－4－氧代－3，4－二氢－1，2，3－苯并三嗪、以及N－羟基－5－降冰片烯－2，3－二羧酰亚胺中的添加剂以及缩合剂的存在下与6－羟基己酸反应后，将所得的反应混合物、水、与选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、二环式脒化合物、碱金属醇盐及氢氧化季铵中的碱混合而制造以式(2)表示的化合物或其对映异构体的工序；以及使所述工序中得到的以式(2)表示的化合物或其对映异构体与N，N，N’，N’－四异丙基二氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤香菜子，井原秀树，
申请(专利权)人：住友化学株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP