一种卡格列净4-位异构体杂质及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种卡格列净4‑位异构体杂质及其制备方法，其结构式如式I所示，其制备方法以2‑(4‑溴‑2‑甲基苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩为起始原料，与式II化合物2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯进行缩合反应、脱保护反应、再进行乙酰基保护反应、还原反应、最后在碱的作用下脱保护得到式I所示的卡格列净4‑位异构体杂质；

【技术实现步骤摘要】
一种卡格列净4-位异构体杂质及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及(1R)-1,5-脱氢-1-[4-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-甲基苯基]-D-葡萄糖醇(卡格列净4-位异构体杂质)及其制备方法。专利技术背景卡格列净(Canagliflozin)，化学名为(1R)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，其结构式如下：卡格列净是强生制药公司开发的口服糖尿病药物，用于治疗成年患者的II型糖尿病，是首个SGLT2抑制剂，能够使使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。原研公司专利WO2005012326A1报道了一种卡格列净的合成路线，目前该方法为卡格列净合成的主要方法，具体如下：在合成卡格列净的过程中，本专利技术人发现卡格列净4-位异构体杂质为主要工艺杂质结构式如下所示：该4-位异构体杂质在后续处理过程不易除去，且该杂质的含量对卡格列净的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法，本专利技术提供了一种定向合成卡格列净4-位异构体杂质的方法，快速本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡格列净4‑位异构体杂质，其结构如式1所示：

【技术特征摘要】
1.一种卡格列净4-位异构体杂质，其结构如式1所示：2.一种制备如权利要求1所述的卡格列净4-位异构体杂质的方法，该方法包括以下步骤：a)以2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩为起始原料，在丁基锂的作用下，与式II化合物2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯在有机溶剂中进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸进行脱保护反应得到式III化合物；b)然后在碱的作用下，与乙酸酐进行乙酰基保护反应得到式IV化合物；c)然后在路易斯酸的存在下，与还原剂在有机溶剂中进行还原反应得到式V化合物；d)最后在碱的作用下将式V化合物在有机溶剂中脱保护得到式I所示的卡格列净4-位异构体杂质；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种或其混合溶剂；所述的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中的碱为三乙胺、N-甲基吗啉或三丁胺。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氯化碳中的一种或其混合溶剂；所述的路易斯酸为三氯化铝、三氟乙酸或三氟化硼乙醚溶液；所述的还原剂为三乙基硅烷、苯基二甲基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中的反应有机溶剂为四氢呋喃、水、乙醇、甲醇的一种或其混合溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑晨光，陈加峰，朱元勋，王鹏，
申请(专利权)人：浙江华海致诚药业有限公司，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33