卡格列净的杂质化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及新型抗2型糖尿病药物卡格列净的杂质化合物 [2‑甲基‑5‑(β‑D‑吡喃葡萄糖基)苯基][5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基]甲基过氧化氢（式IV化合物）及其制备方法，以及该杂质作为卡格列净质量控制参照标准品的用途。

C Glenn Jing's impurity compound and its preparation method

The present invention relates to an impurity compound [2_methyl_5(beta_D_pyranopyranosyl) phenyl] [5(4_fluorophenyl)2_thiophenyl] methyl hydrogen peroxide (formula IV compound) of a new type 2 diabetic drug and its preparation method, and the use of the impurity as a reference standard for the quality control of kagrizine.

【技术实现步骤摘要】
卡格列净的杂质化合物及其制备方法
本专利技术属于药物化学及药物分析领域，具体涉及卡格列净的杂质化合物及其制备方法，以及这些杂质作为卡格列净质量控制参照标准品的用途和卡格列净及其杂质的测试方法。
技术介绍
卡格列净（Canagliflozin），化学名称为1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，CAS：842133-18-0，结构式如式I所示。卡格列净，商品名为Invokana，是由强生（Johnson&Johnson）旗下杨森制药公司（Janssen）研发的一种选择性2型钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂，主要用于通过运动或控制饮食无效的II型糖尿病患者的治疗，具有良好的血糖控制作用。该药物于2013年先后获得美国食品药品管理局（FDA）和欧盟委员会的批准，用于II型糖尿病患者的治疗。2014年强生研发的糖尿病复方药物Invokamet（卡格列净/二甲双胍）再获FDA批准，用于II型糖尿病成人患者的治疗。卡格列净是FDA批准的第一个SGLT2抑制剂，通过选择性抑制SGLT2，可抑制II型糖尿病患者体内大部分葡萄糖的重吸收，促使大量的葡萄糖从其尿液中排出，从而达到控制其血糖水平的目的。由于卡格列净的作用机制与胰岛素无关，疗效不会因为患者胰岛β细胞功能受损或胰岛素利用障碍进行性加剧而降低，更是联合用药的理想选择，即卡格列净可与其他口服降糖药联合用于现有治疗方案血糖控制不佳或产生胰岛素抵抗问题的患者，也可与胰岛素联合用于β细胞功能非常低，而现有口服药物无法作用的患者。另外，卡格列净只需日服一次，即可达到降血糖效果，具有良好的耐受性，药物相互作用低，因此，卡格列净具有广阔的应用前景和研究价值。化合物专利WO2005012326（同族专利CN1829729）公开了卡格列净的制备方法，该方法以1-溴-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯（式VI化合物）为起始原料，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯（式VII化合物）反应得式VIII化合物，再经三氟化硼/三异丙基硅烷体系还原即得卡格列净，进一步通过重结晶等纯化手段即可制备高纯度卡格列净，其合成路线如下：本领域已知出于对人体给药安全考虑，在一种活性药物成分（API）产品商业化之前需要由国家和国际的管理机构建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。通常，每种杂质的限量少于约0.15%重量比。未鉴定的和/或非特征性杂质的限量明显更低，通常少于0.1%重量比。本领域中也已知，卡格列净或任何活性药物成分（API）中的杂质可能来自API本身的降解（这与纯API在储存过程中的稳定性相关）和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质的化学衍生物、合成副产物和降解产物。除稳定性外，商业制造的API的纯度也明显是商业化的必要条件。在商业制造过程中引入的杂质必须限制在极小量，并且最好基本上不存在。例如，供API制造商使用的internationalconferenceonharmonizationoftechnicalrequirementsforhumanuse(“ICH”)Q7A指南要求通过规定原材料的质量、控制工艺参数，如温度、压力、时间和化学计量比和在制造法中加入提纯步骤，如结晶、蒸馏和萃取来使工艺杂质保持在设定限额以下。化学反应的产物很少是具有符合药物标准的足够纯度的单一化合物。反应副产物以及该反应中所用的原材料多少也存在于产物混合物中。在API如卡格列净制备过程中的某些阶段，通常必须通过HPLC、TLC或GC分析法分析其纯度，以测定其是否适用于继续加工和最终用在药品中。API不需要绝对纯净，因为绝对纯净是通常不可实现的理论目标。相反，设定纯度标准以确保API尽可能不含杂质，并因此对临床应用而言尽可能安全。如上所述，在美国，FoodandDrugAdministration(食品和药品管理)指南推荐，一些杂质的量仅限于低于0.1%。通常用光谱和/或其它物理方法鉴定杂质，然后得到一个峰位置，或TLC板中的斑点，之后鉴定杂质，例如通过它在色谱图中的相对位置来鉴定，色谱图中的相对位置成为“保留时间”。根据仪器使用条件以及很多其它因素，保留时间每天或甚至在一天之中都在变化。为了减少这些变化影响到杂质的准确识别，通常用“相对保留时间（RRT）”来鉴定杂质。杂质的RRT是用它的保留时间除以主峰的保留时间。本领域已知，参照标准品可以用于未知混合物中参照标准化合物的定性和定量，当参照标准的已知浓度的溶液和未知混合物用相同技术分析时，参照标准是“外标”,可以通过比较检测器的响应强度来测定混合物中所述化合物的量。如本领域技术人员已知的，通过了解其化学结构和合成途径，及通过鉴定终产品的杂质和确定终产品的杂质的量来大大加强工艺杂质的控制。目前，已有多篇文献资料报道了卡格列净的制备或纯化方法。卡格列净制备专利WO2009035969（同族专利CN101801371）描述了卡格列净的制备及其纯化方法，该专利采用上乙酰化保护、去乙酰化保护和重结晶的方法来纯化，纯化效果不明显，收率很低。其它专利WO2005012326、WO2010043682（同族专利CN102264714）、WO2011047113（同族专利CN102648196）、WO2011079772（同族专利CN102115468）、WO2012140120等也存在同样的问题，且文献报道中也未公开关于卡格列净杂质的控制方法。因此，现有的卡格列净制备技术中，存在产品纯度不高，缺乏对单个杂质的控制等不足之处。针对现有技术中的不足，本专利技术对卡格列净产品中的杂质控制进行了研究，制备了三种以前未鉴定过的卡格列净的杂质即式II，式III和式IV化合物，这三个化合物均可能在卡格列净的合成过程或储存期间形成，就申请人所知，这三个化合物从未被独立制备以及与卡格列净分离。另外，我们还发现中间体杂质式VI和式VIII化合物对产品质量有较大影响，进而专利技术了将这5种杂质作为参照标准用于卡格列净纯度分析定量的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种化合物IV，其为卡格列净的杂质；本专利技术另一目的在于提供了一种该杂质化合物的制备方法；本专利技术的另一目的在于提供一种将该杂质化合物用于控制卡格列净质量的用途；本专利技术的另一目的还在于提供一种该杂质化合物的检测方法。本专利技术提供了式IV所示的化合物，其结构式如下：本专利技术还提供了一种式IV所示化合物的制备方法，包括如下步骤：（1）在至少一种有机溶剂中，用至少一种氧化剂氧化式I所示化合物：即卡格列净，制备得到式II所示化合物；（2）在至少一种有机溶剂中，用至少一种还原剂还原式II化合物，得到式III化合物；（3）在至少一种有机溶剂中，用至少一种氧化剂经酸催化氧化式III化合物，得到式IV化合物，其中，所述步骤（1）、（2）和（3）钟所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙酸乙酯，优选自乙醇和四氢呋喃。其中，所述步骤（1）和（3）中氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、二氧化硒和30~90%过氧化氢溶液，优选为选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌和30~90%过氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式IV所示化合物：

【技术特征摘要】
1.一种式IV所示化合物：。2.一种制备如权利要求1式IV所示化合物的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：（1）在至少一种有机溶剂中，用至少一种氧化剂氧化式I所示化合物：即卡格列净，制备得到式II所示化合物；（2）在至少一种有机溶剂中，用至少一种还原剂还原式II化合物，得到式III化合物；（3）在至少一种有机溶剂中，用至少一种氧化剂经酸催化氧化式III化合物，得到式IV化合物，。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）、（2）和（3）中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙酸乙酯。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）和（3）中氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、二氧化硒和30~90%过氧化氢溶液，优选为选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌和30~90%过氧化氢溶液。5.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）和（3）中氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌和50%过氧化氢溶液。6.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中的酸选自浓硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和甲烷磺酸，优选为浓硫酸。7.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾和四氢铝锂；优选为硼氢化钠。8.如权利要求2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹益品，罗云雷，院兴，姜芳，陈皓，黄桂琴，邹春兰，袁泉，尹佳，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50