一种降糖药卡格列净的制备方法技术

本发明专利技术公开一种降糖药卡格列净的制备方法，包括如下步骤：以4‑溴甲苯为原料，经Blanc氯甲基化反应制备5‑溴‑2‑甲基苄氯；5‑溴‑2‑甲基苄氯与2‑(4‑氟苯基)噻吩在氯化锌的催化下经付克烷基化反应制得2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩；2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基反应降糖药卡格列净。本发明专利技术的工艺路线所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高；且本发明专利技术的工艺路线新颖，合成路线短，反应中无危险复杂工艺，设备简单，操作简便，适合工业化生产。

A preparation method of a hypoglycemic kglenik

The present invention discloses a preparation method of a sugar lowering drug kglennet, which includes the following steps: preparing 5 brominated 2 bromide methyl benzyl chloride by Blanc chloromethylation with 4 bromintoluene as raw material, 5 bromide bromide 2 methyl benzyl chloride and 2 (4 fluoride fluorophenyl) thiophene under the catalyst of zinc chloride to produce 2 polymethyl 5 (5). Brominbenzyl) 5 (4 polyfluorophenyl) thiophene, 2 (2, 5 methyl brombenzyl) 5 (4, fluorophenyl) thiophene and 2,3,4,6 four, three methyl silicyl gluconic lactate, through condensation, etherification, and deoxy reaction of glucosamine. The raw material used in the technological route of the invention is cheap and easy to obtain, the process is easy to realize industrialization, the final product has high purity, and the technological route of the invention is novel, the synthetic route is short, the reaction has no dangerous complex process, the equipment is simple, and the operation is simple and easy to operate, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种降糖药卡格列净的制备方法
本专利技术涉及一种药物制备方法，特别涉及一种针对2型糖尿病的降糖药卡格列净的制备方法。
技术介绍
卡格列净(canagliflozin，1)，化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇水合物(2∶1)，是由MitsubishiTanabePharma公司原研的一种口服C-糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体抑制剂。可通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收使滤过的葡萄糖从尿液中排出，从而达到降糖目的。2013年3月首次经美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病，商品名Invokana。卡格列净的合成方法主要有以下几种：第一种合成方案是以5-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料，经酰氯化，与2-(4-氟苯基)噻吩付克酰基化，然后还原，然后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净。其工艺路线如下：该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。如文献：PCTInt.Appl.,2016098016；PCTInt.Appl.,2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以4‑溴甲苯为原料，经Blanc氯甲基化反应制备5‑溴‑2‑甲基苄氯；(2)5‑溴‑2‑甲基苄氯与2‑(4‑氟苯基)噻吩在氯化锌的催化下经付克烷基化反应制得2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩；(3)2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合、醚化反应制得1‑(1‑O‑甲基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基)‑4‑甲基‑3‑[[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基]甲基]苯；(4)1‑(1‑O‑甲基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基)‑4‑甲基‑3‑[[5‑(4‑氟...

【技术特征摘要】
1.一种降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以4-溴甲苯为原料，经Blanc氯甲基化反应制备5-溴-2-甲基苄氯；(2)5-溴-2-甲基苄氯与2-(4-氟苯基)噻吩在氯化锌的催化下经付克烷基化反应制得2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩；(3)2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合、醚化反应制得1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯；(4)1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯经脱甲氧基反应，得到降糖药卡格列净。2.根据权利要求1所述的降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将4-溴甲苯与多聚甲醛在氯磺酸及氯化锌的催化下经氯甲基化反应制备5-溴-2-甲基苄氯。3.根据权利要求1所述的降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述Blanc氯甲基化反应先在冰浴下进行，然后升温至60～70℃继续反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈峻青，张晓露，李淑婷，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32