卡格列净的制备方法技术

本发明专利技术涉及卡格列净制备技术领域，特别涉及一种卡格列净的制备方法：以四特戊酰基-alpha-D-溴代吡喃葡萄糖为原料与联硼酸频那醇酯发生亲电取代反应生成化合物Ⅳ；以2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩为原料在催化剂作用下与化合物Ⅳ反应生成化合物Ⅵ；化合物Ⅵ经碱性条件下水解，脱保护基得到卡格列净。本发明专利技术的制备卡格列净的方法，合成路线大为缩短，仅有三步，简化了操作工艺，反应条件较为温和，后处理简便易行，更适合工业化生产要求，不仅节省生产时间和劳动成本，而且降低了生产成本，大幅度提高了反应的收率，本路线总收率达到60%以上。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及卡格列净制备
，特别涉及一种：以四特戊酰基-alpha-D-溴代吡喃葡萄糖为原料与联硼酸频那醇酯发生亲电取代反应生成化合物Ⅳ；以2-(4-氟苯基)-5-噻吩为原料在催化剂作用下与化合物Ⅳ反应生成化合物Ⅵ；化合物Ⅵ经碱性条件下水解，脱保护基得到卡格列净。本专利技术的制备卡格列净的方法，合成路线大为缩短，仅有三步，简化了操作工艺，反应条件较为温和，后处理简便易行，更适合工业化生产要求，不仅节省生产时间和劳动成本，而且降低了生产成本，大幅度提高了反应的收率，本路线总收率达到60%以上。【专利说明】
本专利技术涉及卡格列净制备
，特别涉及一种。
技术介绍
卡格列净（canagliflozin)，商品名为Invokana，由强生公司研发的新型SGLT2 抑制剂，用于治疗II型糖尿病，2013年3月29日，美国FDA批准了强生Invokana片 (canagliflozin)用于治疗2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列净获得了欧洲药品管 理局（EMA)批准用于治疗成人2型糖尿病。此外，卡格列净还获得了澳大利亚的批准。卡 格列净是强生公司最有前途的药物候选者之一。强生公司旗下杨森部门具有该药在北美、 南美、欧洲、中东、非洲、澳大利亚、新西兰及一些亚洲国家的销售权。 卡格列净的化学名称为（1S)-1, 5-脱氢-l_C- 甲基]_4-甲基苯基]甸萄糖醇，CAS号为842133-18-0,结构式如I所不。 【权利要求】1. 一种，其特征在于包括以下步骤： (1) 四特戊酰基-alpha-D-溴代吡喃葡萄糖与联硼酸频那醇酯发生亲电取代反应生成 四特戊酰基-alpha-D-吡喃葡萄糖硼酸频那醇酯； (2) 2-(4-氟苯基）-5-噻吩或2-(4-氟苯 基）-5_噻吩与四特戊酰基-alpha-D-吡喃葡萄糖硼酸频那醇 酯反应生成三（2, 2-二甲基丙酸)-(2S，3S，4R，5R，6R)-2- (3- ((5- (4-氟苯基）噻吩-2-基） 甲基）-4-甲基苯基）-6-(新戊酰氧基甲基）四氢-2H-吡喃-3, 4, 5-三基酯； (3) 三（2,2-二甲基丙酸）-(25,35,41?，51?，61〇-2-(3-((5-(4-氟苯基）噻吩-2-基） 甲基）-4-甲基苯基）-6-(新戊酰氧基甲基）四氢-2H-吡喃-3, 4, 5-三基酯水解脱保护基 得到化合物卡格列净。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（1)中亲电取代反应中使用钯催化剂， 四特戊酰基-alpha-D-溴代吡喃葡萄糖与钯催化剂的摩尔比为20-100: 1。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述钯催化剂为氯化钯、氢氧化钯、 醋酸钯、硝酸钯、烯丙基氯化钯二聚体、双（苯甲腈）氯化钯、双（二亚苄基丙酮）合钯、 1，Γ -双（二苯基膦基）二茂铁]合氯化钯、双（三苯基膦）二茂铁合氯化钯、四（三苯膦 基）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、双（1，2-双（二苯基膦）乙烷）钯、二氯二（三环己基 瞵）钯、反-二氯双（三-〇-甲苯膦）钯、（1，5-环辛二烯）二氯化钯、氯钯酸钠、三（二亚 苄基丙酮）二钯-氯仿加合物、三苯基膦醋酸钯、双（乙腈）氯化钯、氯化钯或四（三苯基膦）钯。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1)中反应温度为0°C -160°C，反 应时间为30分钟至24小时。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2)中反应温度为0°C _200°C，反 应时间为30分钟至24小时。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3)是在碱性条件下进行水解，使 用的碱性试剂为有机碱或无机碱。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于有机碱为甲醇钠、乙醇钠、醋酸钠、醋 酸钾、氨基钠、三苯甲基钠、叔丁醇钾、吡陡、哌陡、三甲胺、三乙胺、三丙胺或二异丙基乙基 胺；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3)中反应温度为0°C _200°C，反 应时间为30分钟至24小时。【文档编号】C07D409/10GK104109157SQ201410377806【公开日】2014年10月22日 申请日期:2014年8月4日 优先权日:2014年8月4日 【专利技术者】耿凤娈, 李光勇, 刘晓君, 范明伟 申请人:山东康美乐医药科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡格列净的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）四特戊酰基‑alpha‑D‑溴代吡喃葡萄糖与联硼酸频那醇酯发生亲电取代反应生成四特戊酰基‑alpha‑D‑吡喃葡萄糖硼酸频那醇酯；（2）2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑碘‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩或2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩与四特戊酰基‑alpha‑D‑吡喃葡萄糖硼酸频那醇酯反应生成三（2,2‑二甲基丙酸）‑（2S,3S,4R,5R,6R）‑2‑(3‑((5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基)甲基)‑4‑甲基苯基)‑6‑（新戊酰氧基甲基）四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三基酯；（3）三（2,2‑二甲基丙酸）‑（2S,3S,4R,5R,6R）‑2‑(3‑((5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基)甲基)‑4‑甲基苯基)‑6‑（新戊酰氧基甲基）四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三基酯水解脱保护基得到化合物卡格列净。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：耿凤娈，李光勇，刘晓君，范明伟，
申请(专利权)人：山东康美乐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37