早期乳腺癌内分泌治疗后剩余风险的基因特征制造技术

本文描述了在乳腺癌受试者中预后仅内分泌治疗的方法，所述方法包括：a)提供乳腺癌肿瘤样品；b)确定所述肿瘤样品中表4所列基因中至少40个的表达水平；c)将所述表达水平与来自受试者群组的对照样品的基因组群的参考表达水平相比；和d)确定与乳腺癌有关的剩余风险；其中，与参考表达水平相比，所述基因组群表达中的统计学显著差异或相似性对应于与乳腺癌有关的剩余风险。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】早期乳腺癌内分泌治疗后剩余风险的基因特征相关申请的引证本专利技术申请主张2015年12月7日提交的美国临时专利申请No.62/263,805的优先权利益，该专利申请以其全部内容作为参考并入本文。
本专利技术公开一般地涉及对乳腺癌受试者的预后或分类。更具体地，本专利技术公开涉及方法和装置，所述方法和装置涉及在内分泌治疗后，使用生物标志物对乳腺癌受试者的预后或分类。
技术介绍
尽管在早期雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的治疗中已有显著改善，但是仍存在临床问题。与之前30-40年相比，靶向抗内分泌疗法的死亡率降低1,2，但是占乳腺癌80％的ER+疾病仍导致早期乳腺癌的大部分死亡3。越来越多地使用多参数基因测定来指导临床治疗决策4。大部分预后测试治疗选择的预测值2,4。这些多参数测试包括(GenomicHealthInc.)5,6、ProsignaTM(NanoStringTechnologies,Inc.)7-9、(AgendiaInc.)10,11、乳腺癌指标(BioTheranosticsInc.)12,13和EndoPredict(SividonDiagnosticsGmbH)14，它们均提供了广泛类似的临床应用15,16。尽管每个均来源于RNA丰度研究，但是意外地，在不同RNA特征(RNAsignature)之间仍存在少量重叠基因17。Prat等人通过计算机证明组合特征可以更准确地预测结局，从而导致更大的临床显著性18。尽管如此，尽管经历了十余年多个剩余风险(残余风险，residualrisk)特征的发展，但是通过这些测试尚未显著加快分层或靶向医学的发展。现有测试无一鉴别出可以形成下一代分层医学方法基础的可执行靶标。
技术实现思路
在一个方面，提供了在乳腺癌受试者中预后仅内分泌治疗(endocrine-onlytreatment)的方法，所述方法包括：a)提供乳腺癌肿瘤样品；b)确定所述肿瘤样品中表4所列基因中至少40个的表达水平；c)将所述表达水平与来自受试者群组的对照样品的基因组群(基因的组，groupofgenes)的参考表达水平相比；和d)确定与乳腺癌有关的剩余风险；其中与参考表达水平相比，所述基因组群表达中的统计学显著差异或相似性对应于与乳腺癌有关的剩余风险。在一个方面，提供了在乳腺癌受试者中预后仅内分泌治疗的计算机-实施的方法，所述方法包括：a)在至少一个处理器接收反映所述肿瘤样品中表4所列基因中的至少40个的表达水平的数据；b)在至少一个处理器构建对应于所述表达水平的表达谱；c)在至少一个处理器，将所述表达水平与来自受试者群组的对照样品的基因组群的参考表达水平相比；d)在至少一个处理器，确定与乳腺癌有关的剩余风险；其中与参考表达水平相比，所述基因组群表达中的统计学显著差异或相似性对应于与乳腺癌有关的剩余风险。在一个方面，提供了结合具有处理器和连接至所述处理器的存储器的通用计算机(general-purposecomputer)使用的计算机程序产品，所述计算机程序产品包含具有在其上所编码的计算机机构(computermechanism)的计算机可读存储介质，其中所述计算机程序机构可以载入所述计算机的存储器并使所述计算机实施本文所述的方法。在一个方面，提供了用于存储本文所述的计算机程序产品的在其上已存储数据结构的计算机可读介质。在一个方面，提供了预后或分类用内分泌疗法治疗的乳腺癌受试者的装置，所述装置包含：至少一个处理器；和与所述至少一个处理器通信的电子存储器，所述电子存储器存储处理器-可执行代码，从而当在所述至少一个处理器执行时，导致所述至少一个处理器：a)接收反映所述肿瘤样品中表4所列基因中的至少40个的表达水平的数据；b)构建对应于所述表达水平的表达谱；c)将所述表达水平与来自受试者群组的对照样品的基因组群的参考表达水平相比；和d)在所述至少一个处理器确定与乳腺癌有关的剩余风险，其中与参考表达水平相比，所述基因组群表达中的统计学显著差异或相似性对应于与乳腺癌有关的剩余风险。在一个方面，提供了治疗乳腺癌受试者的方法，其包括：a)根据本文所述的方法确定受试者的剩余风险；和b)基于所述剩余风险选择疗法，并且优选地根据所述疗法来治疗所述受试者。在一些实施方式中，如果相对于参考群组的群体中值(populationmedian)，所述患者具有相对高剩余风险，则选择内分泌疗法和化学疗法的组合作为治疗。在一个方面，提供了包含多个分离的核酸序列的组合物，其中每个分离的核酸序列杂交至：(a)对应于表4中所列的至少40个基因的基因组群的mRNA；和/或(b)与a)互补的核酸，其中所述组合物用于测量基因组群的表达水平。在一个方面，提供了阵列，其包含与表4所列基因中至少40个的表达产物互补和可杂交的一个或多个多核苷酸探针。在一个方面，提供了试剂盒，其包含用于从乳腺癌肿瘤样品中检测至少一个表4所列基因中至少40个的mRNA的试剂。通过结合附图阅读具体实施方式的下列说明，本专利技术公开的其它方面和特征对于本领域技术人员来说将变得显而易见。附图说明仅通过举例的方式，参考附图，现将描述本专利技术公开的实施方式。图1A-1D是TEAM病理学群组中一组95-基因剩余风险特征的KaplanMeier存活图。图1A)基于预后模型(包括结节状态(结状态，nodalstatus))应用于仅接收内分泌疗法的患者验证群组(validationcohort)的存活曲线。图1B)作为四分位数分组的A中所示的风险得分估值，其中每个组与Q1相比。使用Cox比例风险模型估计危险比，并且使用对数秩检验估计存活差异的显著性。图1C)TEAM验证群组中患者风险得分的分布，其显示了作为患者风险得分的函数的预测的5年复发概率(实线)和95％CI(短划线边界阴影区)。垂直的黑色短划线表示训练组中值风险得分(trainingsetmedianriskscore)。图1D)TEAM验证群组中患者风险得分的分布，其显示了作为患者风险得分的函数的预测的10年复发概率(实线)和95％CI(短划线边界阴影区)。垂直的黑色短划线表示训练组中值风险得分。图2A和2B显示了验证群组中95-基因剩余风险特征与多参数测试的比较。A)验证群组中，除临床协变量外，使用95-基因剩余风险特征及其它当前多参数测试评价的患者的总结信息。根据整体一致性排序的患者样品，在所有测试中，将称为高风险或低风险的所有患者分别安排在热图底部和顶部。包括标准临床协变量，如HER2状态、年龄、等级、结节状态、分期(阶段，stage)。还显示了基于PAM50/Prosigna-样测试的分子亚型分型。B)作为表现指示，还显示了每个多参数测试的接收者工作特征曲线下面积(AUC)。所显示的所有患者为仅接受内分泌治疗的那些患者。图3A-3G显示了95-基因剩余风险特征内的信号模块(signalingmodule)。图3A)95-基因剩余风险特征基因中REACTOME相互作用的总结。从95-基因剩余风险特征鉴别了包含52个基因的6个主要相互作用模块。通过连接线显示模块之间和模块内基因间的关系。具有箭头的实线表明了已知和直接的正相关性。以垂直线结束的实线表明了已知的负调控关系。虚线表示通过其它基因连接的关系。具有红色圆圈的基因表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在具有乳腺癌的受试者中预后仅内分泌治疗的方法，所述方法包括：a)提供所述乳腺癌的肿瘤样品；b)确定所述肿瘤样品中表4所列基因中至少40个的表达水平；c)将所述表达水平与来自受试者群组的对照样品的基因组群的参考表达水平相比；和d)确定与所述乳腺癌有关的剩余风险；其中，与所述参考表达水平相比，所述基因组群表达的统计学显著差异或相似性对应于与所述乳腺癌有关的剩余风险。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.07 US 62/263,8051.一种在具有乳腺癌的受试者中预后仅内分泌治疗的方法，所述方法包括：a)提供所述乳腺癌的肿瘤样品；b)确定所述肿瘤样品中表4所列基因中至少40个的表达水平；c)将所述表达水平与来自受试者群组的对照样品的基因组群的参考表达水平相比；和d)确定与所述乳腺癌有关的剩余风险；其中，与所述参考表达水平相比，所述基因组群表达的统计学显著差异或相似性对应于与所述乳腺癌有关的剩余风险。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因组群为表4所列基因中的至少40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94或95个。3.根据权利要求1或2所述的方法，还包括从确定的所述基因组群的表达水平构建受试者基因表达谱。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中确定所述剩余风险包括确定模块失调得分(MDS)，所述模块失调得分(MDS)包括基因组群的权重乘以换算的mRNA丰度的总数。5.根据权利要求4所述的方法，其中高MDS得分与较高的剩余风险和/或较差的存活有关，并且其中低MDS得分与较低的剩余风险和/或较好的存活有关。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，还包括使用至少一个对照，优选地多个对照归一化所述mRNA丰度。7.根据权利要求6所述的方法，所述多个对照中的至少一个包括参考受试者或所述受试者的参考基因的mRNA丰度。8.根据权利要求4-7中任一项所述的方法，还包括将所述受试者的临床指征与多个参考临床指征相比较，其中所述临床指征包括年龄、肿瘤等级、病理肿瘤尺寸或结节状态中的至少一种，优选地结节状态，并且将这些临床指征在MDS上拟合，优选地使用多变量Cox比例风险模型。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，还包括：如果相对于参考群组的群体中值，所述受试者具有相对高的剩余风险，则用组合的内分泌疗法和化学疗法治疗所述受试者。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是激素受体阳性(ER+)。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中使用确定所述表达水平。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述剩余风险代表无远处复发存活。13.一种在具有乳腺癌的受试者中预后仅内分泌治疗的计算机-实施的方法，所述方法包括：a)在至少一个处理器上接收反映肿瘤样品中表4所列基因中的至少40个的表达水平的数据；b)在所述至少一个处理器上构建对应于所述表达水平的表达谱；c)在所述至少一个处理器上将所述表达水平与来自受试者群组的对照样品的基因组群的参考表达水平相比较；d)在所述至少一个处理器上确定与所述乳腺癌有关的剩余风险；其中，与所述参考表达水平相比，所述基因组群的表达的统计学显著差异或相似性对应于与乳腺癌有关的剩余风险。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述基因组群为表4所列基因中的至少40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95个。15.根据权利要求13-14中任一项所述的方法，其中所述处理器通过计算模块失调得分(MDS)确定所述剩余风险，所述模块失调得分(MDS)包含所述基因组群的权重乘以换算的mRNA丰...

【专利技术属性】
技术研发人员：简·巴亚尼，约翰·木斯·巴特利特，姚倩莉，保罗·C·布特罗斯，
申请(专利权)人：安大略省癌症研究所，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA