作为EAAT2活化剂的哒嗪衍生物制造技术

本发明专利技术提供了活化兴奋性氨基酸转运蛋白2(EAAT2)的哒嗪衍生物，以及其用于治疗或预防与谷氨酸兴奋毒性相关的疾病、障碍和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为EAAT2活化剂的哒嗪衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2016年1月15日提交的美国临时申请序列号62/279,515的权益，其公开内容全文以引用方式并入本文。
本说明书涉及活化兴奋性氨基酸转运蛋白2(EAAT2)的哒嗪衍生物，以及其用于治疗或预防与谷氨酸兴奋毒性相关的疾病、障碍和病症的方法。
技术介绍
谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要神经递质并且对包括认知能力、记忆和学习在内的正常脑功能是必不可少的。然而，谷氨酸盐的细胞外浓度必须保持在兴奋毒性水平(约1uM)以下，以避免过度刺激谷氨酸盐受体，导致神经元损伤或死亡(Sheldon和Robinson,Neurochem.Int.2007,51,333)。兴奋性毒性与多种急性神经疾病诸如缺血性中风、癫痫和创伤，慢性成年发作型神经变性障碍诸如阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)(Guo等人，Hum.Mol.Genet.2003,12,2519；Tian等人，J.Biol.Chem.2007,282,1727；Hazell,Neurochem.Int.200750,941；Seifert等人，Brain.Re本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(II)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.15 US 62/279,5151.一种式(II)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；R2是-(CHRE)nR5；R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC、C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；RE选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；R3和R4独立地选自H和C1-6烷基；每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且n为0、1、2、3、4、或5。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5选自噁唑基和吡啶基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5是NRCRD，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中RC和RD是CH3。8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5是C(O)NRCRD，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的6-10元芳基；或另选地，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团。9.根据权利要求1至6和8中任一项所述的化合物，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。10.根据权利要求1至6和8中任一项所述的化合物，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被C1-6烷基取代的苯基。11.根据权利要求1至6和8中任一项所述的化合物，其中连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基基团。12.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5是C(O)ORC，其中RC是H或C1-6烷基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3和R4是H。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中n为1或2。15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(II)的化合物是式(IIa)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R2是-(CHRE)nR5；R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC、C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；RE选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；R3和R4独立地选自H和C1-6烷基；每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且n为0、1、2、3、4、或5。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。17.根据权利要求15所述的化合物，其中R5选自噁唑基和吡啶基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。18.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是NRCRD，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。19.根据权利要求15至18中任一项所述的化合物，其中RC和RD是CH3。20.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是C(O)NRCRD，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的6-10元芳基；或另选地，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团。21.根据权利要求15至18和20中任一项所述的化合物，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。22.根据权利要求15至18和20中任一项所述的化合物，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被C1-6烷基取代的苯基。23.根据权利要求15至18和20中任一项所述的化合物，其中连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基基团。24.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是C(O)ORC，其中RC是H或C1-6烷基。25.根据权利要求15至24中任一项所述的化合物，其中n为1或2。26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(II)的化合物选自：或其药学上可接受的盐。27.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；R2选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；R3、R4和R5独立地选自H和C1-6烷基；每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；并且每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯文·霍杰茨，林建良，
申请(专利权)人：布里格姆及妇女医院股份有限公司，俄亥俄州立大学，
类型：发明
国别省市：美国,US