恶唑类衍生物及其制备方法和在疼痛中的应用技术

本发明专利技术公开了一种恶唑类衍生物及其制备方法和在疼痛中的应用，恶唑类衍生物结构式为

【技术实现步骤摘要】
恶唑类衍生物及其制备方法和在疼痛中的应用
本专利技术属于药物化学、药物分析、药物制剂和药物活性测试等领域的结合，涉及恶唑类衍生物及其制备方法和在疼痛中的应用，所述疼痛为术后痛、慢性痛、癌性疼痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛。
技术介绍
疼痛是机体受到伤害性刺激所引起的一种不愉快感觉和情感体验。疼痛已被列为继呼吸、脉搏、血压、体温之后的第五大生命体征。目前大部分医院已经单独设立疼痛科以缓解病人疾苦，疼痛也是神经内科重要项目。脂肪酰胺水解酶(fattyacidamidehydrolase，FAAH)是一种内膜酰胺信号家族蛋白酶，是生物体内许多具有生物活性的脂肪酰胺信使脂质分子(fattyacidamides，FAAs)的主要催化水解代谢酶。研究表明FAAH参与了多种信号通路的调控，与疼痛、焦虑、睡眠紊乱等多种疾病的发生发展具有密切的关系。当前基于FAAH信号通路治疗疼痛已成为一个研究热点。FAAH的催化中心是Ser241、Ser217和Lysl42构成的催化三联体，并含有多个通道及腔室，包括膜接入通道(membraneaccesschannel，MAC)，将活性部位与酶定位膜表面相连；细胞质接入通道，允许亲水性物质退出活性中心(cytosolicaccesschannel)；结合脂肪酸链的疏水区域称为脂肪酸链结合区(acylchain-bindingpocket，ABP)，可调节共晶体抑制剂的脂肪酸链。尽管目前还未有FAAH抑制剂上市，但已有多个药物处于临床及临床前生物活性测试阶段。据ThomsonReutersCortellis数据库统计，目前有多个药物处于研究阶段。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于设计并提供一种新型的恶唑类衍生物，其结构如式I所示其中，R1、R2、R3、R4各自独立的选自-H或者-OCH3。进一步地，新型的恶唑类衍生物式I具体结构选自：本专利技术的另一目的在于提供一种新型的恶唑类衍生物式I的合成路线：进一步地，具体的合成步骤为：1)在合适的溶剂中，化合物1与2,2-二甲氧基乙烷-1-胺发生酰胺化反应，生成化合物2；2)化合物2中的羟基与溴甲基苯发生亲核取代反应生成醚也即化合物3；3)化合物3在一定浓度的盐酸的作用下发生水解，生成化合物4；4)化合物4发生环化反应生成化合物5；5)化合物5再与相应的胺发生反应生成对应的最终产物。进一步地，步骤1)中溶剂可以是二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙睛，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯或者其他合适的溶剂，优选四氢呋喃。进一步地，步骤3)中盐酸浓度的选择范围是1mol/L～5mol/L，优选2mol/L。本专利技术的另一目的在于提供一种恶唑类衍生物式I或其盐在预防、治疗或辅助治疗哺乳动物和人中脂肪酰胺水解酶相关疾病中的应用，所述疾病如疼痛，包括急性的和慢性的，如术后痛、慢性痛、癌性疼痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由如以下各种来源的疾病引起的疼痛：糖尿病性神经病、包括人类免疫缺陷病毒的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹引起的疼痛如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症。本专利技术的另一目的在于一种组合物，包括所述恶唑类衍生物式I及药学上可接受的辅料。进一步地，所述组合物中所述的脂肪酰胺水解酶抑制剂作为唯一活性成分。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。具体实施方式实施例一：2-(8-(苄氧基)-7-(3-丙基哌嗪-1-基)喹啉-2-基)恶唑的合成1、7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺的合成：在室温下，向7-溴-8-羟基喹啉-2-羧酸(化合物1)(77.74g，290mmol)在乙酸乙酯(200mL)的悬浮液中加入亚硫酰氯(41.40g，348mmol)，并加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，用四氢呋喃(50mL)稀释，然后在室温下逐滴加入2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(42.69g，406mmol)以及三乙胺(110mL，789mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液。然后在40℃下搅拌反应混合物1小时，冷却至室温，加入300mL水并用乙酸乙酯进行萃取。有机层依次用2mol/L盐酸，10％碳酸钾水溶液和水进行洗涤。将溶剂减压浓缩至干，得到89.20g的粗产物7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺(化合物2)，产率86.6％，无需纯化，直接用于下一步合成反应中。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.32(d,2H),3.40(s,6H),4.70(t,1H),5.43(s,1H),6.62(s,1H),7.44(d,1H),7.60(d,1H),7.71(d,1H),8.38(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:46.79,55.35,102.99,105.60,117.73,122.31,129.02,130.45,132.51,133.38,142.91,151.85,166.77.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:356[M+H].2、8-(苄氧基)-7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成：将化合物2(89.20g，251.13mmol)，碳酸钾(35.93g，260.0mmol)，碘化钾(4.65g，28.00mmol)，溴甲基苯(45.84g，268.00mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50.00mL)中，然后将反应混合物在90℃下搅拌6小时。在冰水浴条件下将反应混合物冷却，向反应混合物中依次加入2mol/L盐酸(23.00mL)，MeOH(25.00mL)，水(25.00mL)。过滤收集得到的结晶固体，得到101.77g的白色结晶8-(苄氧基)-7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)喹啉-2-甲酰胺，产率为91.0％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.30(d,2H),3.38(s,6H),4.97(t,1H),5.13(s,2H),6.93(s,1H),7.24-7.46(m,6H),7.56(d,1H),7.64(d,1H),8.21(d,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:46.79,55.35,74.56,102.99,112.40,120.61,121.87,128.16,128.17,128.19,129.01,130.42,133.22,137.56,139.87,143.56,152.39,166.77.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:446[M+H].3、8-(苄氧基)-7-溴-N-(2-氧代乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成：将化合物3(101.77g，228.54mmol)溶于四氢呋喃(120mL)溶液中，然后向此溶液中加入2mol/L的盐酸(116mL，231mmol)，并在50℃下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温，再加入水(90mL)，用乙酸乙酯萃取，然后用水洗涤有机层两次。减压浓缩溶剂后，用二异丙醚打浆，得到72.81g的白色晶体8-(苄氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种恶唑类衍生物，其结构如式I所示

【技术特征摘要】
1.一种恶唑类衍生物，其结构如式I所示其中，R1、R2、R3、R4各自独立的选自-H或者-OCH3。2.如权利要求1所述的恶唑类衍生物式I的合成路线路线为3.如权利要求1所述的恶唑类衍生物式I或其盐在预防、治疗或辅助治疗哺乳动物和...

【专利技术属性】
技术研发人员：李敬敬，
申请(专利权)人：李敬敬，
类型：发明
国别省市：山东,37