戴斯马丁氧化剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种戴斯马丁氧化剂的制备方法。以2‑碘苯甲酸、过硫酸氢钾、冰醋酸和醋酸酐等为原料，经过两步反应得到目的产物戴斯马丁氧化剂。本发明专利技术工艺操作简便稳定，产物容易分离、产率高，环境友好，综合收率为82％以上，原料价廉易得，有利于工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】
戴斯马丁氧化剂的制备方法
本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种戴斯马丁氧化剂的制备方法。
技术介绍
戴斯马丁氧化剂为白色晶体，熔点：130-133℃，戴斯马丁氧化剂(也称Dess-Martine高碘试剂，简称DMP)是一种常用的、温和的、选择性好的氧化试剂。经常用于伯醇氧化成醛、仲醇氧化成酮。其优点是反应条件温和、速度适中、用量少、后处理简单。其制备方法可以由价格便宜的邻碘苯甲酸用溴酸钾在适当浓度的硫酸溶液中氧化成环得到化合物，该化合物再经过醋酐的处理得戴斯马丁氧化剂。。第一步中间体2-碘酰基苯甲酸(简称IBX)制备，通常以邻碘苯甲酸为原料，采用各种氧化剂氧化，反应方程式如下：根据所使用的氧化剂不同，有以下几种方法：高锰酸钾、溴酸钾、氯气、过硫酸氢钾氧化。以上四种方法中，高锰酸钾有可能造成重金属污染；溴酸钾是一种致癌物质并且反应过程中会放出溴蒸气，有环境污染风险；氯气有毒，氯气泄漏极易造成人身伤亡和区域性污染；过硫酸氢钾氧化纯度不高。因此，有必要优化合成工艺，提高产品纯度。第二步戴斯马丁氧化剂的制备都是用IBX为原料，经过醋酐和醋酸处理得到，反应如下：该步文献中采用乙酸和大过量醋酐反应，处理后收率偏低；或者直接在醋酐既做溶剂又做反应物中升温反应，从反应经济性角度，需要减少醋酐的用量。
技术实现思路
针对现有技术的上述不足，本专利技术提供一种操作简便稳定、产物容易分离、收率高、纯度高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的戴斯马丁氧化剂的制备方法。本专利技术提供一种戴斯马丁氧化剂的制备方法，反应经过两步完成，从邻碘苯甲酸出发，经过氧化反应得到IBX，随后与醋酐反应得到。反应方程式如下：一种戴斯马丁氧化剂的制备方法，经过两步反应完成，其特征在于，包括如下步骤：第一步：将2-碘苯甲酸和高沸点溶剂混合，将该溶液不超过90％加入至50-70℃的过硫酸氢钾水溶液中保温反应，随后升温至90-105℃将剩余溶液加入继续反应，处理后得到IBX。第二步：将IBX加入醋酸酐和有机溶剂中，在催化剂B(C6F5)3催化下，反应液加热40-65℃反应，处理后得到DMP。进一步地，在上述技术方案第一步中，所述不超过90％优选加入溶液的80-90％。进一步地，在上述技术方案第一步中，2-碘苯甲酸和高沸点溶剂混合后，将溶液先升温至50-60℃，再加入过硫酸钾水溶液中。进一步地，在上述技术方案第一步中，加入操作可以选择一次性加入，也可以选择缓慢滴加，优选方式为缓慢滴加。进一步地，在上述技术方案第一步中，2-碘苯甲酸和过硫酸氢钾的摩尔投料比例为1：1.2-1.8。进一步地，在上述技术方案第一步中，高沸点溶剂选自二甲基亚砜、DMF、DMA或环丁砜。优选反应溶剂为环丁砜。进一步地，在上述技术方案第一步中，保温反应结束后，冷却至-10℃至20℃，析晶过滤，即可得到合格产品。进一步地，在上述技术方案第一步中，高沸点溶剂环丁砜可循环套用5-8次，收率降低不超过3％，得到产品纯度都能保持在99.0％以上。进一步地，在上述技术方案第一步中，采用分段程序升温时，原料转化率高，收率达到90％以上,产品一次性纯度可达99.5％以上。进一步地，在上述技术方案第二步中，IBX和醋酸酐的摩尔投料比例为1：3-3.6。进一步地，在上述技术方案第二步中，IBX和B(C6F5)3的摩尔投料比例为1：0.01-0.03。进一步地，在上述技术方案第二步中，有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二氯乙烷和甲苯。进一步地，在上述技术方案第二步中，产品一次性纯度可达99.0％以上。专利技术有益效果：与以往的合成方法相比，本专利技术提供了一种操作简便稳定、产物容易分离、工艺过程更加绿色环保，得到产品单杂少，纯度更高，适合工业化规模生产。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本专利技术权利要求所限定的范围。本专利技术以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。本专利技术以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。本专利技术以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich),并且不经处理就可使用。实施例12-碘苯甲酸(50.0g,0.20mol)加入环丁砜(250mL)中，将该溶液加热到50℃。将上述溶液的90％缓慢滴加至50℃过硫酸氢钾(147.4g,0.24mol,1.2eq)的水溶液(300mL)中，保温反应3小时。随后将反应液加热至95℃并将剩余10％2-碘苯甲酸溶液缓慢滴加到反应液中，并继续反应3小时。反应完成后，冷却至5℃并在该温度下继续搅拌1.5小时。搅拌下加入1L水，过滤(滤液待循环套用)，滤饼依次用水和丙酮淋洗，室温干燥16小时得到2-碘酰基苯甲酸53.2g(收率95.04％)，白色固体，IBX纯度为99.7％(经核磁和HPLC确认)。经HNMR检测，确定该固体为IBX。HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.136(d,J＝7.6Hz,1H),8.026(dd,J＝1.0,7.5Hz,1H),8.007(td,J＝1.5,8.5Hz,1H),7.825(t,J＝7.6Hz,1H).循环套用实验，采用上述加入水过滤后滤液，替换上述250mL环丁砜，反应结束后直接冷却后搅拌过滤(取消上述加入1L水操作)，其他条件保持不变，得到产品IBX，收率93.12％，纯度为99.5％(经核磁和HPLC确认)。2-碘苯甲酸(50.0g,0.20mol)加入环丁砜(250mL)中，将该溶液加热到50℃。将上述溶液的90％一次加入至50℃过硫酸氢钾(147.4g,0.24mol,1.2equiv)的水溶液(300mL)中，保温反应3小时。随后将反应液加热至95℃并将剩余10％2-碘苯甲酸溶液一次到反应液中，并继续反应3小时。反应完成后，冷却至5℃并在该温度下继续搅拌1.5小时。搅拌下加入1L水，过滤，滤饼依次用水和丙酮淋洗，室温干燥16小时得白色固体51.7g(收率92.33％)，IBX纯度为99.8％(经核磁和HPLC确认)。将2-碘酰基苯甲酸(45g，0.16mol)加入醋酸酐(49g，0.48mol)和二氧六环(90mL)中，随后加入B(C6F5)3(0.0016mol)随后加入，反应液加热到50℃搅拌10分钟，然后减压旋蒸掉溶剂，反应液加入甲基叔丁基醚(400mL)，抽滤，室温干燥得到白色固体(61.1g，收率：90％)。戴斯马丁氧化剂的纯度为99.1％(经核磁确认)。HNMR(400MHz，CDCl3):1.94(s,6H),2.32(s,3H),7.87-7.92(t,1H,J＝7.4),8.01-8.08(t,1H,J＝6.8),8.27-8.39(m,2H).实施例22-碘苯甲酸(5kg,20mol)加入DMF(25L)中，将该溶液加热到60℃。将上述溶液的85％缓慢滴加到60℃过硫酸氢钾(22.1kg,36mol,1.8eq)的水溶液(40L)中，保温反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种戴斯马丁氧化剂的制备方法，经过两步反应完成，其特征在于，包括如下步骤：第一步：将2‑碘苯甲酸和高沸点溶剂混合，将该溶液不超过90％加入至50‑70℃的过硫酸氢钾水溶液中保温反应，随后升温至90‑105℃将剩余溶液加入继续反应，处理后得到IBX；第二步：将IBX加入醋酸酐和有机溶剂中，在催化剂B(C6F5)3催化下，反应液加热40‑65℃反应，处理后得到DMP。

【技术特征摘要】
1.一种戴斯马丁氧化剂的制备方法，经过两步反应完成，其特征在于，包括如下步骤：第一步：将2-碘苯甲酸和高沸点溶剂混合，将该溶液不超过90％加入至50-70℃的过硫酸氢钾水溶液中保温反应，随后升温至90-105℃将剩余溶液加入继续反应，处理后得到IBX；第二步：将IBX加入醋酸酐和有机溶剂中，在催化剂B(C6F5)3催化下，反应液加热40-65℃反应，处理后得到DMP。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步中，所述不超过90％为加入溶液的80-90％。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步中，2-碘苯甲酸和高沸点溶剂混合后，将溶液先升温至50-60℃，再加入过硫酸钾水溶液中。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步中，加入操作采用一次性加入或缓慢滴加。5.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李开，孙鹏，李超，田贝贝，
申请(专利权)人：上海再启生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31