R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及R‑3‑氨基‑2，5二氧吡咯‑3‑羧酸乙酯的合成方法。R‑3‑氨基‑2，5二氧吡咯‑3‑羧酸乙酯的不对称合成方法，以1‑苄基‑2，5‑二氧吡咯烷‑3‑羧酸乙酯(Ⅰ)为原料，与偶氮二羧酸二叔丁酯(Ⅱ)在手性方酰胺(Ⅲ)催化剂存在下经Michael加成得到R‑3‑二叔丁氧酰肼‑1‑苄基‑2，5‑二氧吡咯烷‑3‑羧酸乙酯(Ⅳ)，Ⅳ不经分离直接在酸催化剂存在下脱BOC得到R‑3‑肼基‑1‑苄基‑2，5‑二氧吡咯烷‑3‑羧酸乙酯盐酸盐(Ⅴ)，Ⅴ在氢化催化剂存在下，氢化反应得到R‑3‑氨基‑2，5二氧吡咯‑3‑羧酸乙酯(Ⅵ)。其中手性方酰胺催化剂(Ⅲ)的结构如下。本发明专利技术合成方法简单，不对称催化产物收率高，产物的对映选择性在95％以上，条件温和，操作简单，生产成本低，可用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法
本专利技术涉及一种R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，它属于有机化学
，也属于药物化学

技术介绍
R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯是合成Ranirestat的重要中间体。Raniresta目前处于临床研究中，Ranirestat是一种新型的醛糖还原酶抑制剂,用于治疗糖尿病合并症。因此，该药的研究具有重要意义。R-3-氨基-2，,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的制备方法，文献报道(US20120010405)首先制备混旋的-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯，然后用S-樟脑磺酸进行拆分得到R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯，收率在10-20％，大量废弃物产生；文献(US20100076302)报道以2-苄氧羰酰氨基-2-氰基乙酸乙酯为原料经以下反应得到目标化合物。该路线长，需要化学计量的手性原料，成本高。文献(org.processRes.Dev.2016,20,1239-1245)报道了用不对称催化的方法，其路线如下:该路线采用的不对称催化剂是由配体L和硝酸镧、H-D-Val-OBu-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.R‑3‑氨基‑2，,5二氧吡咯‑3‑羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，以1‑苄基‑2，5‑二氧吡咯烷‑3‑羧酸乙酯为原料，在手性方酰胺催化剂催化下与偶氮二羧酸二叔丁酯进行不对称Michael加成，然后酸催化脱BOC、还原脱氨得R‑3‑氨基‑2，5二氧吡咯‑3‑羧酸乙酯，用下述反应式表示：

【技术特征摘要】
1.R-3-氨基-2，,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，以1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯为原料，在手性方酰胺催化剂催化下与偶氮二羧酸二叔丁酯进行不对称Michael加成，然后酸催化脱BOC、还原脱氨得R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯，用下述反应式表示：所述手性方酰胺催化剂为化合物ⅢaⅢb或Ⅲc中的任一个，化合物ⅢaⅢb及Ⅲc的结构式如下：2.根据权利要求1所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：具体步骤如下：1)在溶剂中，在手性方酰胺催化剂催化下，偶氮二羧酸二叔丁酯(Ⅱ)与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅰ)于-20-50℃进行不对称Michael加成反应得到R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅳ)，反应式为：2)将上步反应物溶于溶剂中酸催化脱除BOC，反应温度0℃-50℃，反应时间5-24小时，TLC跟踪脱BOC完成，反应式为：3)将步骤2)反应得到的R-3-肼基-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯酸盐(Ⅴ)溶于合适的溶剂中，加氢还原脱氨得R-3-氨基-2，5二氧吡咯-3-羧酸乙酯，氢气压力为3-20公斤，反应温度为20-80℃，反应时间为3-10小时,反应式为：3.根据权利要求2所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤1)所用溶剂是极性溶剂或非极性溶剂，极性溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、二氧六环、非极性溶剂为苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，溶剂与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的体积重量比为5-10：1。4.根据权利要求2所述的R-3-氨基-2,5二氧吡咯-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤1)中偶氮二羧酸二叔丁酯(Ⅱ)与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅰ)的摩尔比为1-3：1，优选为1-1.5：1，手性催化剂(Ⅲ)与1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯的摩尔比为0.05-1：1，优选为0.1-0.3：1；步骤1)反应完毕后，蒸干溶剂得到R-3-二叔丁氧酰肼-1-苄基-2，5-二氧吡咯烷-3-羧酸乙酯(Ⅳ)残留物，其直接用于下步反应。5.根据权利要求2所述的R-3-氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：申永存，邢培阳，占雯，李天成，邹颖，陈瑶，
申请(专利权)人：武汉理工大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42