使用与检查点抑制剂组合的溶瘤病毒的癌症疗法制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，其中，检查点抑制剂与溶瘤病毒组合，并且涉及所述组合用于治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用与检查点抑制剂组合的溶瘤病毒的癌症疗法
本专利技术涉及药物组合物，其中，检查点抑制剂与溶瘤病毒组合，并且涉及所述组合用于治疗癌症的用途。
技术介绍
癌症是全球第二主要死因。据估计，一半的男性和三分之一的女性在其一生中将被诊断出患有某种类型的癌症。此外，由于癌症主要是老化疾病，由于老年人的比例增加，全球癌症死亡人数预计从2007年到2030年将增加约45％(从790万的死亡数到1150万的死亡数)(WHO估计，2008年)。癌症也是最费钱的疾病。美国国家癌症研究所的最新估计显示，2007年美国癌症的总经济成本为2268亿美元，除非有更成功的预防性干预措施，否则将开发早期检测和更有效的治疗，预计这种已经很巨大的经济负担在接下来的二十年中将进一步增加。尽管过去三十年来美国和欧洲5年癌症存活率比例增加证实了在许多形式的癌症的预防、检测、诊断和治疗中有重大进展，但一些肿瘤类型(例如胰腺肿瘤、肝脏肿瘤、肺部肿瘤、脑肿瘤)仍然罕见有效治疗，需要开发新的治疗选择。利用癌症特异性缺陷杀死癌细胞同时不伤害正常细胞的溶瘤病毒迅速成为抗癌的有前途的工具(Breitbach等人，2011；Russell等人，2012)。不少于十二种不同的溶瘤病毒(单独使用或与其他抗癌剂组合使用)目前正在进行针对各种恶性肿瘤的I期至III期临床试验(Russell等人，2012)。其中，溶瘤性大鼠细小病毒H-1PV目前在患有复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)的患者的I/IIa期临床试验中评估安全性和初步的有效性迹象(Geietnekv等人，2012)。H-1PV是小的(直径～25nm)无包膜二十面体颗粒，含有5.1kb长的单链DNA基因组(Cotmore&Taftersall，2007)。H-1PV的基因组结构由两个启动子(P4早期启动子和P38晚期启动子)控制的两个转录单元组成。P4调控编码非结构化(NS)蛋白(NS1和NS2)的基因的表达，P38调控编码衣壳(VP)蛋白(VP1、VP2、VP3)的表达(Cotmore和Tattersall，2007)。该病毒优选在快速分裂的癌细胞中繁殖。该癌症选择性不是基于癌细胞更好地摄取病毒，而是由于癌细胞过度表达因子(例如病毒DNA复制所需的细胞周期蛋白A、E2F或CREB/ATF)。此外，癌细胞在建立有效的抗病毒免疫应答的能力中通常是有缺陷的，有利于病毒增殖(Nuesch等人，2012)。该病毒已知激活多种细胞死亡途径。根据细胞类型和生长条件，H-1PV可以诱导细胞凋亡(Hristov等人，2010；Ohshima等人，1998；Rayet等人，1998；Ueno等人，2001)、细胞坏死(Ran等人，1999)、或组织蛋白酶B依赖型细胞死亡(DiPiazza等人，2007)。即使在对TRAIL(肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体)、顺铂耐受的癌细胞中以及甚至当Bcl-2过度表达时，该病毒也能够诱导溶瘤作用(diPiazza等人，2007)。后者的结果表明，Bcl-2不是细小病毒细胞毒性的负调节剂。近期已经描述了使用细小病毒及其与化学疗法或HDAC抑制剂的组合的癌症疗法(WO2009/083232A1；WO2011/113600A1)。主要的非结构蛋白NS1是病毒DNA复制、病毒基因表达和细胞毒性的主要调节剂。与完整的病毒类似，NS1的单独表达足以通过活性氧物质的积累和DNA损伤而诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和细胞溶解(Hristov等人，2010)。作为其溶瘤活性的结果，该病毒显示具有在许多动物模型中已证明的癌症抑制特性，这些动物模型为启动针对GBM的临床试验奠定了基础(Geletneky等人，2012)。在过去的几年中，除了基于溶瘤病毒的治疗概念之外，免疫肿瘤学领域已成为抗癌的有价值的方法。激活治疗性抗肿瘤免疫力的最新的有前途的方法中的一个是阻断免疫检查点。免疫检查点是指根植到免疫系统中的大量抑制性通路，这些通路对于维持自身耐受和调节外周组织中的生理免疫应答的持续时间和强度以便最小化附带的组织损伤是至关重要的。现在明显的是，肿瘤利用某些免疫检查点通路作为免疫抗性(特别是针对肿瘤抗原特异性的T细胞)的主要机制。因为许多免疫检查点是由配体-受体相互作用引发的，所以它们很容易被抗体阻断或被重组形式的配体或受体调节。大多数癌细胞固有的大量遗传和表观遗传变化提供了宿主免疫系统可以识别的大量肿瘤相关抗原，从而要求肿瘤产生特异性免疫抗性机制。重要的免疫抗性机制涉及免疫抑制途径(称为免疫检查点)，其通常介导免疫耐受并减轻附带组织损伤。特别重要的免疫检查点受体是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)，其下调T细胞活化的强度。在正常生理中，T细胞被两种信号活化：与抗原-MHC复合物结合的T细胞受体和与抗原呈递细胞表面上的CD80和CD86结合的T细胞受体CD28。CTLA4与CD80或CD86结合，这阻止了CD28与这些表面蛋白结合，因此负调节T细胞的活化。免疫系统攻击癌细胞需要活跃的细胞毒性T细胞，而调节性T细胞抑制可以有益于肿瘤的其他T细胞。鉴于调节性T细胞与细胞毒性T细胞的比例的变化，癌症中CTLA4的抗体阻断诱导了抗肿瘤免疫。因此，增加细胞毒性T细胞的量和减少调节性T细胞增加了抗肿瘤应答。使用拮抗性CTLA4抗体的临床研究在黑素瘤中显示出活性。尽管免疫相关毒性的高频率，但该疗法在两项随机III期临床试验中均提高了存活率。抗CTLA4疗法是第一个在晚期黑色素瘤患者中显示生存获益的药剂，并于2010年获得美国食品药品管理局(FDA)的批准(Pardoll，D.，NatureReviewsCancer，第12卷，第252-264页，(2012))。经批准的抗CTLA4抗体以名称“伊匹单抗”已知，并由BristolMyersSquibb(BMS)以商品名销售。一些免疫检查点受体(例如程序性细胞死亡蛋白1(PD1))限制组织内的T细胞效应子功能。通过上调PD1的配体，肿瘤细胞阻断肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答。具有其他免疫检查点蛋白(例如程序性细胞死亡蛋白1(PD1))的阻滞剂的临床发现表明增强抗肿瘤免疫的广泛和多样化机会，可能产生持久的临床反应。临床试验表明，阻断PD1途径诱导各种肿瘤类型的持续肿瘤消退。对PD1阻断的反应可以与肿瘤细胞对PD1配体的表达相关。2015年9月4日，FDA批准了人源化单克隆抗体派姆单抗(也称为MK-3575或MerckSharpDohme；MSD销售的)，其针对FDA快速通道开发计划下的靶PD-1。它被批准在携带BRAF突变的晚期黑素瘤患者中用于伊匹单抗治疗(针对CTLA4)后、或者用于伊匹单抗和BRAF抑制剂治疗后。2015年9月30日，FDA授予加速批准另一种抗PD1抗体(纳武单抗；由BristolMyersSquibb；BMS销售的注射剂)与抗CTLA4抗体伊匹单抗联合用于治疗具有BRAFV600野生型(不可切除或转移性黑色素瘤)的患者。多种额外的免疫检查点受体和配体(其中一些在各种类型的肿瘤细胞中被选择性上调)是阻断的主要靶标，特别是与增强抗肿瘤免疫应答活化的方法(例如疫苗)组合。抗PD-L1抗体及其制备方法是本领域已知的。这种针对PD-L1的抗体可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，所述药物组合物含有(a)溶瘤病毒与(b)检查点抑制剂的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.01 EP EP16163555.2;2016.05.27 EP EP16020191.一种药物组合物，所述药物组合物含有(a)溶瘤病毒与(b)检查点抑制剂的组合。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述溶瘤病毒是细小病毒H-1或选自Lulll、小鼠微小病毒(MMV)、小鼠细小病毒(MPV)、大鼠微小病毒(RMV)、大鼠细小病毒(RPV)、或大鼠病毒(RV)的相关啮齿动物细小病毒。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述检查点抑制剂是抗PD1抗体。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述抗PD1抗体是派姆单抗。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含选自化学治疗剂、生物治疗剂、免疫原性剂、免疫刺激细胞因子和用编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞的一种或多种另外的治疗剂。6.如权利要求1至5中任一项所定义的药物组合物在治疗癌症的方法中的用途。7.根据权利要求6所述的药物组合物的用途，其中，依次施用所述溶瘤病毒和所述检查点...

【专利技术属性】
技术研发人员：芭芭拉·勒什，安东尼奥·马奇尼，杰·罗曼拉尔，阿西娅·安吉洛夫，德克·扎格尔，沃尔夫冈·维克，迈克尔·达姆，
申请(专利权)人：德国癌症研究中心，海德堡吕布莱希特卡尔斯大学，
类型：发明
国别省市：德国,DE