用于产生调节性CD4制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的物质，其中R1为具有6至20个碳原子的烷基或烯基；R2为H或缺失，其中O通过双键结合，R3为H或酰基

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于产生调节性CD4
+
T细胞的鞘脂

技术介绍

[0001]调节性T细胞(Treg细胞或Treg)最初被描述为CD4
+
CD25
+ T细胞。Treg细胞主要与免疫系统的调节有关。归因于它们的形成机制，Treg细胞分成天然Treg细胞(nTreg)，其在胸腺中分化并且随后转运到身体外周；以及诱导性/适应性Treg细胞(iTreg)，其在身体外周产生。Treg细胞的特征在于表达CD4，以及与激活的效应T细胞(CD25
low
，也称为CD25
‑
T细胞)中的CD25表达相比，白介素
‑
2受体的α链的表达增加(CD25
high
，也称为CD25
+
)。因此，Treg细胞可通过CD25的表达水平与效应T细胞区分。约2％至10％的CD4
+ T细胞表达高水平的CD25(CD25
high
)并且为Treg细胞。除CD25的高表达以外，Treg细胞还具有与激活的效应T细胞(CD127
high
，也称为CD127
+
，T细胞)中的CD127表达相比，介白素
‑
7受体的α链的低表达(CD127
low
，也称为CD127
‑
)。此外，典型地，CD4
+
CD25
high Treg细胞表达转录因子叉头盒(Forkheadbox，Foxp3)，其对所述细胞的发育和抑制能力至关重要，如下文所描述。
[0002]Treg细胞调节免疫系统的主要焦点是抑制自身反应性效应T细胞，即CD4
+
和CD8
+ T细胞和B细胞的激活并且还抑制其扩增，以及控制树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的激活。调节性T细胞在限制针对外来抗原的免疫应答和维持对自身抗原的耐受方面发挥重要作用。除维持耐受和因此自身免疫疾病的相关预防之外，调节性T细胞还在对过敏原和病原性微生物的免疫应答的抑制控制中发挥重要作用。其还促成诱导免疫系统针对器官移植的耐受，并且防止在妊娠期间针对胎儿的过度免疫应答。因此，Treg细胞促进或维持对抗原，典型地对自身抗原的耐受。仅CD4
+
CD25
+ T细胞具有高抑制活性。
[0003]自身免疫疾病的共同点为身体对自身抗原起反应。自身抗原被误解为入侵者标记并且载体细胞受自身免疫系统攻击。
[0004]Treg细胞已在多种自身免疫疾病，包括甲状腺炎、卵巢炎、胃炎或炎性肠病等中显示具有缺陷。这些缺陷由发炎组织中Treg细胞数量损失、缺陷型Treg细胞、通过白介素
‑
2受体的信号传导减少和抑制活性的不稳定性体现。由此，已经认识到，表达FOXP3的CD4
+
CD25
+ T细胞在调节自身免疫反应方面非常重要。举例来说，Foxp3基因中的突变导致非功能性Treg细胞并且可在人类中引起伴有过度增殖性T细胞的致死性多自身免疫疾病。已发现从患有多发性硬化症(MS)的患者的外周血中分离的Treg细胞具有功能障碍。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，即多发性硬化症的实验动物模型中的研究展现，通过CD4
+
CD25
+ T细胞的过继转移增加功能性Treg细胞数量可提供一定程度的保护。
[0005]已描述移植物抗宿主病中出现的自身免疫性(Tivol等人,《血液(Blood)》,2005)。
[0006]所属领域中需要一种自身免疫疾病的有效治疗方法，其使用提供低副作用风险的物质靶向CD4
+
CD25
+ T细胞。此需要源于一个事实，即当前利用免疫抑制药物的治疗方法也使正在起作用的免疫细胞失活，其中药物携带有害副作用的风险。
[0007]本专利技术公开了鞘脂在产生用于治疗自身免疫疾病的Treg细胞中的有用性。
[0008]在本专利技术中，已显示可通过使用鞘脂促进Treg细胞产生来治疗自身免疫疾病，其中Treg细胞可在体外以及体内两者产生。通过本专利技术方法产生的Treg细胞可引入到患有自身免疫疾病的受试者中。

技术实现思路

[0009]在下文中，详细地描述本专利技术。本专利技术的特征描述于各个段落中。然而，这不意味着一个段落中所描述的特征与其它段落中所描述的一种或多种特征分离。相反地，一个段落中所描述的特征可与其它段落中所描述的一种或多种特征组合。
[0010]如本文所用，术语“包含(comprise/s/ing)”意指包括或涵盖所公开的特征和未具体提及的其它特征。术语“包含”还意指“由”指定特征“组成(consist/s/ing of)”的意义，因此不包括除指定特征外的其它特征。因此，本专利技术的主题的特征可在于除如所指示的特征之外的其他特征。
[0011]在第一方面，本专利技术提供一种式(I)的物质
[0012][0013]其中
[0014]R1为具有6至20个碳原子的烷基或烯基；
[0015]R2为H或缺失，其中O通过双键结合，
[0016]R3为H或酰基
‑
C(O)R5，其中R5为具有1至10个碳原子的烷基或烯基，并且
[0017]R4为H或磷酸基，
[0018]其用作药剂。
[0019]在第二方面，本专利技术提供一种式(I)的物质
[0020][0021]其中
[0022]R1为具有6至20个碳原子的烷基或烯基；
[0023]R2为H或缺失，其中O通过双键结合，
[0024]R3为H或酰基
‑
C(O)R5，其中R5为具有1至10个碳原子的烷基或烯基，并且
[0025]R4为H或磷酸基，
[0026]其用于预防或治疗患有自身免疫疾病的受试者的方法。
[0027]在以上的一个实施方式中，本专利技术提供式(I)的物质，其中所述物质为二氢鞘氨醇、二氢鞘氨醇
‑1‑
磷酸和/或3
‑
酮
‑
二氢鞘氨醇，优选的，其中式(I)的物质为二氢鞘氨醇。
[0028]在以上的一个实施方式中，其中所述物质呈赤型形式，优选赤型
‑
二氢鞘氨醇、赤型
‑
二氢鞘氨醇
‑1‑
磷酸和/或赤型
‑3‑
酮
‑
二氢鞘氨醇，更优选的，所述物质呈D
‑
赤型形式，再更优选D
‑
赤型
‑
二氢鞘氨醇、D
‑
赤型
‑
二氢鞘氨醇
‑1‑
磷酸和/或D
‑
赤型
‑3‑
酮
‑
二氢鞘氨醇，并且最优选D
‑
赤型
‑
二氢鞘氨醇。
[0029]在以上的一个实施方式中，所述物质与药剂组合使用。在一个优选实施方式中，所
述药剂选自下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的物质其中R1为具有6至20个碳原子的烷基或烯基；R2为H或缺失，其中O通过双键结合，R3为H或酰基
‑
C(O)R5，其中R5为具有1至10个碳原子的烷基或亚烷基，并且R4为H或磷酸基，其用作药剂。2.一种式(I)的物质其中R1为具有6至20个碳原子的烷基或烯基；R2为H或缺失，其中O通过双键结合，R3为H或酰基
‑
C(O)R5，其中R5为具有1至10个碳原子的烷基或亚烷基，并且R4为H或磷酸基，其用于预防或治疗患有自身免疫疾病的受试者的方法。3.根据权利要求1或2所述的用途的物质，其中所述物质为二氢鞘氨醇、二氢鞘氨醇
‑1‑
磷酸和/或3
‑
酮
‑
二氢鞘氨醇，优选的，其中所述物质为二氢鞘氨醇。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途的物质，其中所述物质呈赤型形式，优选赤型
‑
二氢鞘氨醇、赤型
‑
二氢鞘氨醇
‑1‑
磷酸和/或赤型
‑3‑
酮
‑
二氢鞘氨醇，更优选的，其中所述物质呈D
‑
赤型形式，更优选D
‑
赤型
‑
二氢鞘氨醇、D
‑
赤型
‑
二氢鞘氨醇
‑1‑
磷酸和/或D
‑
赤型
‑3‑
酮
‑
二氢鞘氨醇，并且最优选D
‑
赤型
‑
二氢鞘氨醇。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途的物质，其中所述物质与药剂组合使用，所述药剂优选选自下组：视黄酸、克帕松、胰岛素、能够与CD3相互作用的分子、能够与CD28相互作用的分子、转化生长因子β(TGFβ)、白介素
‑
2(IL
‑
2)、短链脂肪酸、胆汁酸、多糖A、n3多不饱和脂肪酸、视黄酸、维生素D(VitD)、维生素C(VitC)、多酚、槲皮素、白藜芦醇、非类固醇抗炎药(NSAID)、雷帕霉素和/或来自自身反应性蛋白质的肽片段，更优选选自转化生长因子β(TGFβ)和/或白介素
‑
2(IL
‑
2)。6.一种用于体外产生调节性T细胞(Treg细胞)的方法，其包括以下步骤：1)提供前体CD4
+ T细胞，2)在式(I)的物质存在下，培养步骤1)中所提供的所述前体CD4
+ T细胞
其中R1为具有6至20个碳原子的烷基或烯基；R2为H或缺失，其中O通过双键结合，R3为H或酰基
‑
C(O)R5，其中R5为具有1至10个碳原子的烷基或亚烷基，并且R4为H或磷酸基，以及任选地，3)分离产生的调节性T细胞(Treg细胞)。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述式(I)的物质为二氢鞘氨醇、二氢鞘氨醇
‑1‑
磷酸和/或3
‑
酮
‑
二氢鞘氨醇，优选的，其中所述物质为二氢鞘氨醇。8.根据权利要求6或7中任一项所述的方法，其中所述式(I)的物质呈赤型形式，优选赤型
‑
二氢鞘氨醇、赤型
‑
二氢鞘氨醇
‑1‑
磷酸和/或赤型
‑3‑
酮
‑
二氢鞘氨醇，更优选的，其中所述物质呈D
‑
赤型形式，更优选D
‑
赤型
‑
二氢鞘氨醇、D
‑
赤型
‑
二氢鞘氨醇
‑1‑
磷酸和/或D
‑
赤型
‑3‑
酮
‑
二氢鞘氨醇，并且最优选D
‑
赤型
‑
二氢鞘氨醇。9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其进一步包括在能够诱导调节性T...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔国梁，马思聪，
申请(专利权)人：德国癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：