用于治疗AML的多肽制造技术

本发明专利技术涉及一种多肽，其包含(i)与急性骨髓性白血病(AML)细胞的至少一个表面标志物结合的结合肽，和(ii)包含至少一个T细胞表位的免疫原性肽；以及涉及与之相关的手段和方法。以及涉及与之相关的手段和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗AML的多肽
[0001]本专利技术涉及一种多肽，其包含(i)与急性骨髓性白血病(AML)细胞的至少一个表面标志物结合的结合肽，和(ii)包含至少一个T细胞表位的免疫原性肽；以及涉及与之相关的手段和方法。
[0002]急性骨髓性白血病(AML)是一组异质性癌症，其中血细胞的髓系细胞增殖并在血液和/或骨髓中积聚。AML的症状是本领域已知的并特别包括典型的白血病症状。对AML的分类方案是本领域已知的，例如，WHO 2008年AML分类和法国
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美国
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英国(FAB)分类。
[0003]通过免疫，对象的免疫系统针对抗原变得更强。尤其是适应性免疫系统，即赋予个体的免疫系统识别、记忆和应对潜在病原体的能力的免疫系统部分，已经引起了强烈的医学兴趣(Kaech et al.(2002)，Nature Reviews Immunology 2(4)：251
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62；Pulendran and Ahmed(2006)，Cell 124(4)：849
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63)。一方面，它已被广泛用在疫苗接种中以赋予对原本可能致命的疾病的免疫力。它还被用于通过识别肿瘤抗原来消除癌细胞，取得了不同程度的成功。另一方面，在强免疫反应不适宜的疾病中适应性免疫系统的衰减引起关注，例如在过敏、哮喘或自身免疫性疾病中。
[0004]B细胞在免疫系统中的主要作用是在其激活后产生抗原特异性抗体。激活需要B细胞表面上的B细胞受体(BCR)与其同源抗原结合。BCR的这种激活导致B细胞的激活，B细胞经历成熟和克隆扩增，其后以这种方式产生的部分细胞变成产生对所述抗原具有特异性的抗体的浆细胞。
[0005]适应性免疫系统的另一个重要分支是表位特异性T细胞。在人类中，这些细胞在其表面上具有T细胞受体，其识别结构域对抗原性肽(T细胞表位)和主要组织相容性复合体(MHC)蛋白之间的确定的复合体是特异性的。如果T细胞受体参与同源相互作用，则T细胞被激活、增殖并在免疫反应中执行其激活或抑制任务。
[0006]MHC分子有两种形式：MHC I类在每个人类细胞的表面上表达并基本上随机地呈递源自细胞的胞质溶胶中存在的蛋白质的肽；因此，它们给出细胞的蛋白质组库的连续概貌并允许识别例如在细胞的病毒感染过程中或癌病变中的非正常蛋白质表达。为了识别MHC I类分子
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肽复合体，T细胞受体需要CD8表面蛋白作为辅助受体。因此存在表达CD8辅助受体的T细胞的亚类，称为CD8+
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T细胞；它们的主要但非排他性功能是消除呈递肽的体细胞，其指示所述细胞中的潜在致病过程，例如病毒感染，这是为什么它们也被称为细胞毒性T细胞的原因。
[0007]MHC II类基本上在专职抗原呈递细胞(APC)上表达。在这些细胞上，呈递的肽源自APC主要通过内吞作用摄入的蛋白质。MHC II类的识别需要辅助受体CD4，其仅在CD4+T细胞的表面上表达。这些T细胞(也称为辅助性T细胞)的主要作用是激活CD8+
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T细胞、巨噬细胞和B细胞。合适的表位向APC的递送因此导致这些表位经由MHC II类呈递到辅助性T细胞，其继而激活这些T细胞并导致免疫系统的其他分支的激活。然而，细胞毒性CD4+T细胞已被确定为重要的免疫介质，例如，对病毒。
[0008]因此，本领域需要提供用于AML的免疫治疗的可靠手段。特别地，需要提供将至少部分避免上述现有技术缺点的手段和方法。
[0009]该问题通过具有独立权利要求的特征的多肽、多核苷酸、载体、宿主细胞和方法来解决。在从属权利要求中列出了可以单独的方式或以任何任意组合实现的优选实施方案。
[0010]因此，本专利技术涉及一种多肽，其包含
[0011](i)与急性骨髓性白血病(AML)细胞的至少一个表面标志物结合的结合肽，和
[0012](ii)包含至少一个T细胞表位的免疫原性肽。
[0013]如在下文中使用的，术语“具有”、“包含”或“包括”或其任何任意语法变型以非排他方式使用。因此，这些术语既可指除了由这些术语引入的特征之外在上下文中描述的实体中不存在更多的特征的情况，也可指还存在一个或多于一个更多的特征的情况。作为一个实例，表达“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”都可指其中除B外在A中不存在其他要素的情况(即，其中A仅且排他地由B组成的情况)并可指其中除B外在实体A中还存在一个或多于一个更多的要素如要素C、要素C和D或甚至更多的要素的情况。
[0014]此外，如在下文中使用的，术语“优选地”、“更优选地”、“最优选地”、“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”或类似的术语与任选的特征结合使用而不限制更多的可能性。因此，由这些术语引入的特征是任选的特征而不旨在以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将认识到，本专利技术可通过使用替代的特征来执行。类似地，由“在一个实施方案中”或类似的表达引入的特征旨在是任选的特征，而对本专利技术的更多实施方案没有任何限制，对本专利技术的范围没有任何限制，且对组合以这样的方式引入的特征与本专利技术的其他任选或非任选特征的可能性没有任何限制。
[0015]如本文所用，术语“标准条件”，如果没有另外说明，则指IUPAC标准环境温度和压力(SATP)条件，即优选地，25℃的温度和100kPa的绝对压力；还优选地，标准条件包括为7的pH。而且，如果没有另外指示，则术语“约”指指示值加上相关领域中普遍接受的技术精度，优选地指指示值
±
20％，更优选
±
10％，最优选
±
5％。此外，术语“基本上”表示不存在会对指示的结果或用途有影响的偏差，即潜在的偏差不会导致指示的结果偏离超过
±
20％，更优选
±
10％，最优选
±
5％。因此，“基本上由
……
组成”指包括所指定的组分但不包括除以杂质存在的材料、因用来提供组分的过程而存在的不可避免的材料和出于实现本专利技术的技术效果之外的目的而添加的组分外的其他组分。例如，使用表述“基本上由
……
组成”定义的组合物涵盖任何已知的可接受的添加剂、赋形剂、稀释剂、载体等。优选地，基本上由一组组分组成的组合物将包含小于5重量％，更优选小于3重量％，甚至更优选小于1重量％，最优选小于0.1重量％的一种或多于一种未指定组分。在核酸序列的上下文中，术语“基本上相同”表示至少80％，优选至少90％，更优选至少98％，最优选至少99％的％同一性值。如将理解的，术语基本上相同包括100％同一性。上述内容比照地适用于术语“基本上互补”。
[0016]如本文所用，术语“多肽”涉及包含至少结合肽和至少一个免疫原性肽的任何化学分子，如下文所指定。应理解，结合肽与免疫原性肽之间的化学连接不一定是肽键。本专利技术还设想结合肽与免疫原性肽之间的化学键为酯键、二硫键或本领域技术人员已知的任何其他合适的共价化学键。还设想了其解离常数低到使得免疫原性肽将仅在可忽略的程度上从结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多肽，其包含(i)与急性骨髓性白血病(AML)细胞的至少一个表面标志物结合的结合肽，和(ii)包含至少一个T细胞表位的免疫原性肽。2.根据权利要求1所述的多肽，其中所述AML细胞为(i)成髓细胞，(ii)早幼粒细胞，(iii)髓细胞，或(iv)(i)至(iii)中任一项的祖细胞。3.根据权利要求1所述的多肽，其中所述AML细胞表达主要组织相容性复合体II(MHC
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II)或可诱导表达MHC
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II。4.根据权利要求1所述的多肽，其中AML细胞的所述表面标志物为多肽，优选选自CD371、PRAME、CD123、CD138和TIM
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3，优选选自CD371、PRAME和CD123，更优选选自CD371和PRAME。5.根据权利要求1所述的多肽，其中所述结合肽为抗体。6.根据权利要求1所述的多肽，其中所述结合肽为单链抗体。7.根据权利要求1所述的多肽，其中所述免疫原性肽包含至少一个包含在通常感染所述对象的或所述对象已针对其接种了疫苗的传染原，优选病毒的蛋白质中的T细胞表位；或包含在肿瘤抗原的蛋白质中的T细胞表位。8.根据权利要求7所述的多肽，其中所述传染原选自爱泼斯坦
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巴尔病毒(EBV)、麻疹病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、水痘病毒、流感病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、轮状病毒、乳头状瘤病毒、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌、百日咳博德特氏菌、流感嗜血杆菌、肺炎球菌属、脑膜炎球菌属，优选为EBV。9.根据权利要求1所述的多肽，其中所述传染原为建立潜伏感染的传染原，优选为EBV或乳头状瘤病毒，并且其中所述T细胞表位为其潜伏基因产物的表位。10.根据权利要求1所述的多肽，其中所述免疫原性肽包含MHC
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II肽，优选基本上由MHC
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II肽组成。11.根据权利要求1所述的多肽，其中所述多肽包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列，优选基本上由SEQ ID NO：12的氨基酸序列组成，更优选由SEQ ID NO：12的氨基酸序列组成，优选由包含SEQ ID NO：13的核酸序列的多核苷酸编码；或者包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列，优选基本上由SEQ ID NO：14的氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨利雅克，
申请(专利权)人：德国癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：