本发明专利技术涉及式(I)的吗啡喃(morphinans)，如纳美芬(nalmefene)和纳曲酮(naltrexone)及其相关衍生物，其药物制剂及其用于预防和治疗NASH，NAFLD和/或ASH的新用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳美芬(NALMEFENE)、纳曲酮(NALTREXONE)或其衍生物在治疗(非)酒精性脂肪肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的应用参照申请案本案申请权利要求的依据为合并于2016年4月22日美国临时案号62/326,435及2016年9月16日美国临时案号62/395,436的申请案。
技术介绍
本专利技术涉及一种使用吗啡喃的新方法。本专利技术涉及纳曲酮(naltrexone)或17-环丙基甲基-4,5α-环氧-6-氧代吗啡喃-3,14-二醇和纳美芬(nalmefene)及其类似物及其药物制剂及其用于预防和治疗NASH(非酒精性脂肪性肝炎)，NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和ASH(酒精性脂肪性肝炎)的用途。在PCT公开申请文件WO03/097608中，我们已经描述了阿片样物质和阿片样物质化合物的一些新的医学用途，包括纳曲酮(naltrexone)和纳美芬(nalmefene)。在PCT公开申请文件WOWO2006029167中，我们已经描述了17-环丙基甲基-4,5α-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇的许多新的医学用途。中枢神经系统神经退行性疾病研究的最新进展已经表明，阿片样物质可能在调节小胶质细胞中促炎细胞因子，花生四烯酸的促炎细胞因子，代谢产物和免疫调节因数等炎症因子的表达方面发挥作用，相关神经变性[Adv.Exp.Med.Biol.1996,402:29-33；Mov.Disord.1997；12:855-858]和神经性疼痛[HutchinsonMR,etal.EurJNeurosci.2008；28:20-299]。中国专利申请(CN102048733)声称使用由通过注射纳美芬(nalmefene)来治疗高脂肪饮食引起的脂肪肝。在本申请中，我们公开了纳美芬(nalmefene)和纳曲酮(naltrexone)已经证明其在预防和治疗NAFLD，NASH和ASH方面的功效。本专利技术提供了一种预防NAFLD炎症性肝损伤及其进展为NASH的方法。新兴的肥胖和代谢综合征流行导致了NASH患病率的上升，现在被认为是西方世界慢性肝病的主要原因(Clark,J.M.,etal.,Nonalcoholicfattyliverdisease.Gastroenterology,2002；122:1649-1657)。NASH影响2％至5％的美国人。另外10％至20％的美国人在肝脏中有脂肪，但没有炎症或肝脏损害，称为“脂肪肝”。虽然在肝脏中脂肪不正常，但其本身可能几乎不造成伤害或永久性损伤。由血液检测结果或肝脏扫描若怀疑肝脏发炎及脂肪堆积，便称这种情况为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。如果在这种情况下进行肝穿刺切片，则可准确诊断并分辨NASH，以及单纯的脂肪肝。NASH或NAFLD分别与ASH(酒精性肝炎)或ALD(酒精性肝病)相似，但不同的是NASH与NAFLD发生在少量饮酒或不饮酒的病人群中[Ludwig,J.,etal.,Nonalcoholicsteatohepatitis:MayoClinicexperienceswithahithertounnameddisease.MayoClinProc,1980；55:p.434-438]。虽然NASH的潜在原因尚不清楚，但致病因子如胰岛素抗性，脂肪细胞所释放的毒性炎症蛋白(细胞激素)，以及肝细胞中的氧化压力(肝细胞恶化或死亡)可能促进NASH的病灶(http:/digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/nash)。导致脂肪肝疾病发病和恶化的确切机制尚不完全清楚。多个研究显示，在肝脂肪症状会使动物对如内毒素血症等刺激反应更剧烈，并产生更大的组织损伤。目前的广泛认知，脂肪肝在受到诸如氧化压力或内毒素血症的“第二次刺激”(secondhit)将容易变成脂肪性肝炎(NAFLD转变为NASH)(WanlessIR,ShiotaK.Thepathogenesisofnonalcoholicsteatohepatitisandotherfattyliverdiseases:afour-stepmodelincludingtheroleoflipidreleaseandhepaticvenularobstructionintheprogressiontocirrhosis.SeminLiverDis.2004；24:99-106；DuvnjakM,etal.Pathogenesisandmanagementissuesfornon-alcoholicfattyliverdisease.WorldJGastroenterol.2007；14；13:4539-4550)。最为普遍接受的理论是，NAFLD经由“双击”(twohit)机制进展，其中的第一击(firsthit)是肝细胞中的脂质积累(脂肪肝)(DayCP,JamesOF.Steatohepatitis:ataleoftwo“hits”？Gastroenterology1998；114:842-845；SanchesSCetal.NonalcoholicSteatohepatitis:ASearchforFactualAnimalModels.BiomedResInt.2015；2015:574832)。第二击则被认为是氧化压力改变、内毒素血症或发炎反应。多次重复的炎症反应会导致肝损伤和纤维化的发生。虽然脂肪肝疾病的具体性治疗是通过体重减轻和胰岛素抗性恢复来反转脂肪肝，但在许多情况下，这种方法通常不全面甚至不实际。目前，FDA尚未核准任何药物来治疗脂肪肝疾病如NASH或ASH。于NASH患者进行的临床实验疗法评估包括抗氧化剂(例如维生素E)，硒和甜菜碱，以及新型的抗糖尿病药物。现在医学，制药行业和法规机构都意识到此特定药物治疗的需要，同时患者也引颈期盼着此类药物的上市。因此此类药物开发方式，已从已上市糖尿病药物(如吡格列酮(pioglitazone)或二甲双胍(metformin)、保肝类药物(如配妥西菲林(pentoxifylline)、熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid)、或抗氧化剂)的学名药制造，演变为开发具有疾病专一性，配合多重途径阻断，来用于治疗NASH并改正这种疾病中肝损伤与纤维化。目前开发阶段最接近上市的两种分子，即奥贝胆酸(obeticholicacid)和艾拉发瑞纳(elafibranor)在改善肝组织学方面表现出令人鼓舞的结果。使用改善肝纤维化的奥贝胆酸和改良血糖与脂质分布的艾拉发瑞纳，两种化合物似乎都能清除NASH[RatziuV.,NovelPharmacotherapyOptionsforNASH.DigDisSci.2016Mar22.(Epubaheadofprint)]。蛋氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食小鼠模型是一种被广泛接受的NASH动物模型，如上所述(参见RiveraCA,etal.2007；SanchesSCetal.NonalcoholicSteatohepatitis:ASearchforFactualAnimalModels.BiomedResInt.2015；2015:574832)。因此，MCD饮食本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种预防或治疗NAFLD，NASH或ASH的方法，其包括向有需要的人或动物施用治疗量的式(I)化合物，其中：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.22 US 62/326,435;2016.09.16 US 62/395,4361.一种预防或治疗NAFLD，NASH或ASH的方法，其包括向有需要的人或动物施用治疗量的式(I)化合物，其中：A是氢氧基(OH)或甲氧基(OCH3)。R为氢原子(H)，甲基(CH3)或环丙基甲基(cyclopropylmethyl)；X是氧原子(O)，Y是亚甲基(CH2)或氧(O)，Z是氢(H)或氢氧基(OH)，所述化合物以外消旋混合物或对映异构体，非对映异构体或药学上可接受的盐类的形式施用。2.如权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物具有以下结构之一：3.如权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物具有以下结构之一：4.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是化合物A(纳美芬)。5.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是化合物B(纳曲酮)。6.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是NAFLD。7.如权利要求1所述的方法，其中所述方法是NASH。8.如权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃德温·SC·吴，彼得·J·S·邱，许媺祺，
申请(专利权)人：景凯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71
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