用于预防及/或治疗自体免疫、发炎或感染相关障碍的磺酰胺或酰胺化合物、组合物与方法技术

本发明专利技术涉及作为TLR‑4拮抗剂的新颖的磺酰胺或酰胺，以及含此的药学配方及其使用方法。此新颖的磺酰胺或酰胺的用途包括，但不限于，自体免疫、发炎或感染相关障碍的预防及/或治疗。

Sulfonamide or amide compounds, compositions and methods for the prevention and / or treatment of autoimmune, inflammatory or infection related disorders

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防及/或治疗自体免疫、发炎或感染相关障碍的磺酰胺或酰胺化合物、组合物与方法相关申请案的交叉引用本申请主张2017年2月24日申请的第62/462,927的美国临时案的权益，在此以引用方式将完整内容并入本文中。
本揭露一般涉及已被证明为第四型类铎受体(toll-likereceptor4,TLR-4)拮抗剂的新化合物，其可用于预防及/或治疗由活化TLR-4所导致的疾病及/或障碍。
技术介绍
类铎受体(Toll-likereceptors,TLRs)为穿膜讯息受体(transmembranesignalingreceptors)。在哺乳动物中，至少有10种不同的TLR，其中它们的配位体(ligands)与对应的传讯级联反应(signalingcascades)已被鉴定。例如，TLR2被细菌(例如，大肠杆菌(Escherichiacoli))的脂蛋白所活化，TLR3被双股RNA所活化，TLR4被脂多醣(即，LPS或内毒素(endotoxin))所活化，TLR5被运动细菌(motilebacteria)(例如，李斯特菌(Listeria))的鞭毛蛋白(flagellin)所活化，TLR7识别并对咪喹莫特(imiquimod)反应，且TLR9被病原体DNA的未甲基化的CpG序列所活化。每一个TLR的刺激皆会导致转录因子NF-κB与参与调节细胞激素(cytokine)基因表现的其他讯息分子(signalingmolecules)的活化，所述细胞激素基因包括编码小鼠肿瘤坏死因子-α(mousetumornecrosisfactor-alpha,mTNF-α)、介白素-1(interleukin-1,IL-1)与某些趋化介素(chemokines)。已经证明许多疾病、障碍及/或病症与TLR相关，因此TLR拮抗剂被认为是治疗诸如癌症、病毒感染、发炎疾病等疾病的潜力候选药物。出乎意料地，本揭露的专利技术人发现数种新颖的化合物可拮抗TLR-4的功能。因此，这些新颖化合物可作为先导化合物(leadcompound)用于开发预防及/或治疗由TLR-4介导的疾病及/或障碍的治疗剂。
技术实现思路
本揭露基于意外发现某些化合物是TLR-4的有效拮抗剂，因此可作为先导化合物用于开发预防及/或治疗由TLR-4介导的疾病及/或障碍，如自体免疫疾病，发炎疾病及/或感染性疾病的药物。根据本专利技术的实施例，本专利技术关于一新颖的式(I)化合物，或其镜像异构物(enantiomer)、非镜像异构物(diastereoisomer)、溶剂合物(solvate)、水合物(hydrate)、共结晶(co-crystal)或医药上可接受的盐：其中：为一具有至少一个R1的取代基的苯基(phenyl)，R1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；X与Y独立地为不存在、-NR’或-CH2-，其中R’为氢、烷基或一迈克尔受体(Michaelacceptor)；A为-CO-或-SO2-；M为氢、烷基或一迈克尔受体；为单或双稠环系统(oneortwofusedringsystem)、碳环基(carbocyclyl)或杂环基(heterocyclyl)，其视需要具有该迈克尔受体嵌入其中或贴附于其上，且视需要被至少一个R2的取代基所取代，R2选自由卤素、烷基、卤代烷氧基(haloalkoxy)、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra及-SO2NRaRb所组成的群组；Ra与Rb独立地为氢、C1-20烷基或芳基；每一个烷基与芳基视需要被至少一个选自由卤素、羟基(hydroxyl)、烷氧基(alkoxy)及苯基所组成的群组的取代基所取代；以及在Y为不存在的情况，则B不是其中为单键或双键，m为1至4的间的整数，且Rb1为氢、烷基或烷氧基。根据某些实施例，于式(I)中，碳环基为环烷基(cycloalkyl)、芳基或苯基。碳环基倾向为环丙烷基(cyclopropanyl)或苯基。根据其他实施例，于式(I)中，杂环基为视需要于环结构中包含C、N、O或S的杂环烷基(heterocycloalkyl)或杂芳基(heteroaryl)。杂环基倾向为选自由呋喃基(furanyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、异恶唑基(isoxazolyl)、恶唑烷-2-酮(oxazolidine-2-one)及吡咯烷基(pyrrolidinyl)所组成的群组的5-或6-元单环(monocyclicring)。根据另外的实施例，杂环基为一双环(bi-cyclicring)的四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)或喹啉(quinoline)。在某些实施例中，式(I)的化合物可为式(II)的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶、镜像异构物或非镜像异构物。其中：为一具有至少一个R1的取代基的苯基，R1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；X与Y独立地为不存在、-NR’或-CH2-，其中R’为氢、烷基或M；M为氢、烷基或其中------为如上方所定义，且M1、M2、M3与M4独立地为不存在、氢或亚甲基；A为-CO-或-SO2-；Z1至Z10独立地为不存在、C、N或O，且一起形成视需要具有如上方所定义的一个M的取代基与至少一个R2的取代基的碳环基或杂环基，R2选自由卤素、烷基、卤代烷氧基、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb,-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra及-SO2NRaRb所组成的群组，其中为单键或双键，且Ra与Rb独立地为氢、C1-20烷基或芳基，其中，每一个烷基与芳基视需要被至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基及苯基所组成的群组的取代基所取代；以及在Y为不存在的情况，则Z1至Z10的该碳环基或杂环基不是其中为如上方所定义，m为1至4的间的整数，且Rb1为氢、烷基或烷氧基。在某些实施例中，式(I)的化合物可为式(III)的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶、镜像异构物或非镜像异构物。其中：为一具有至少一个R1的取代基的苯基，R1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；X与Y独立地为不存在、氮或碳；A为-CO或-SO2-；M为氢、烷基或其中------为如上方所定义，且M1、M2、M3与M4独立地为不存在、氢或亚甲基；Ar为苯基或杂芳基(heteroaryl)，其视需要被至少一个选自由氢、卤素、胺(amine)、硝基(nitro)、烷基、烯基(alkenyl)、烷氧基、-COOR”、-SO2R”及-NHCOR”所组成的群组的取代基所取代，其中R”为C1-20烷基或烯基；以及每一个烷基与烯基视需要被至少一个选自由卤素、胺、硝基及羟基所组成的群组的取代基所取代。本揭露的另一态样为提供一种用于预防及/或治疗具有或疑似具有TLR-4介导的疾病及/或障碍的个体的医药组成物。TLR-4介导的疾病及/或障碍可为自体免疫疾病、发炎疾病或感染性疾病。医药组成物包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.24 US 62/462,9271.一种式(I)的化合物：其中：为具有至少一个R1的取代基的苯基，R1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；X与Y独立地为不存在、-NR’或-CH2-，其中R’为氢、烷基或迈克尔受体；A为-CO-或-SO2-；M为氢、烷基或迈克尔受体；为单或双环系统、碳环基或杂环基，其视需要将该迈克尔受体嵌入其中或贴附于其上，且视需要被至少一个R2的取代基所取代，R2选自由卤素、烷基、卤代烷氧基、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra及-SO2NRaRb所组成的群组；Ra与Rb独立地为氢、C1-20烷基或芳基；每一个烷基与芳基视需要被至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基及苯基所组成的群组的取代基所取代；以及在Y为不存在的情况，则B不是其中为单键或双键，m为1至4之间的整数，且Rb1为氢、烷基或烷氧基；或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶、镜像异构物或非镜像异构物。2.如权利要求1所述的化合物，其中该迈克尔受体具有的结构，其中------为不存在或单键，且M1、M2、M3与M4独立地为不存在、氢或亚甲基。3.如权利要求1所述的化合物，其中该碳环基为环烷基、苯基或芳基。4.如权利要求1所述的化合物，其中该杂环基为选自由呋喃基、哌啶基、哌嗪基、异恶唑基、恶唑烷-2-酮及吡咯烷基所组成的群组的5-或6-元单环。5.如权利要求1所述的化合物，其中该杂环基为双环的四氢喹啉基或喹啉。6.如权利要求1所述的化合物，其中该式(I)化合物具有式(II)的结构，其中：为具有至少一个R1的取代基的苯基，R1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；X与Y独立地为不存在、-NR’或-CH2-，其中R’为氢、烷基或M；M为氢、烷基或其中------为不存在或单键，且M1、M2、M3与M4独立地为不存在、氢或亚甲基；A为-CO-或-SO2-；Z1至Z10独立地为不存在、C、N或O，且一起形成视需要具有如上方所定义的一个M的取代基与至少一个R2的取代基的碳环基或杂环基，该R2选自由卤素、烷基、卤代烷氧基、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb,-OR...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨笑岚，李广元，刘孟宪，萧明玉，彭皇凯，王琼雯，埃德温·SC·吴，彼得·JS·邱，
申请(专利权)人：景凯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71