纳美芬制造技术

本发明专利技术涉及式

【技术实现步骤摘要】
experiences with a hitherto unnamed disease.Mayo Clin Proc,1980
；
55:p.434
‑
438]。
[0010]虽然
NASH
的潜在原因尚不清楚，但致病因子如胰岛素抗性，脂肪细胞所释放的毒性炎症蛋白
(
细胞激素
)
，以及肝细胞中的氧化压力
(
肝细胞恶化或死亡
)
可能促进
NASH
的病灶
(http:/digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/nash)。
[0011]导致脂肪肝疾病发病和恶化的确切机制尚不完全清楚
。
多个研究显示，在肝脂肪症状会使动物对如内毒素血症等刺激反应更剧烈，并产生更大的组织损伤
。
目前的广泛认知，脂肪肝在受到诸如氧化压力或内毒素血症的“第二次刺激”(second hit)
将容易变成脂肪性肝炎
(NAFLD
转变为
NASH)(Wanless IR,Shiota K.The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fattyliverdiseases:a four
‑
step model including the role of lipid release and hepatic venularobstructionin the progression to cirrhosis.Semin Liver Dis.2004
；
24:99
‑
106
；
Duvnjak M,et al.Pathogenesisand management issues for non
‑
alcoholic fatty liver disease.World J Gastroenterol.2007
；
14
；
13:4539
‑
4550)。
最为普遍接受的理论是，
NAFLD
经由“双击”(two hit)
机制进展，其中的第一击
(first hit)
是肝细胞中的脂质积累
(
脂肪肝
)(Day CP,James OF.Steatohepatitis:a tale of two“hits”？
Gastroenterology 1998
；
114:842
‑
845
；
Sanches SC et al.Nonalcoholic Steatohepatitis:A Search for Factual Animal Models.Biomed Res Int.2015
；
2015:574832)。
第二击则被认为是氧化压力改变
、
内毒素血症或发炎反应
。
多次重复的炎症反应会导致肝损伤和纤维化的发生
。
虽然脂肪肝疾病的具体性治疗是通过体重减轻和胰岛素抗性恢复来反转脂肪肝，但在许多情况下，这种方法通常不全面甚至不实际
。
[0012]目前，
FDA
尚未核准任何药物来治疗脂肪肝疾病如
NASH
或
ASH。
于
NASH
患者进行的临床实验疗法评估包括抗氧化剂
(
例如维生素
E)
，硒和甜菜碱，以及新型的抗糖尿病药物
。
现在医学，制药行业和法规机构都意识到此特定药物治疗的需要，同时患者也引颈期盼着此类药物的上市
。
因此此类药物开发方式，已从已上市糖尿病药物
(
如吡格列酮
(pioglitazone)
或二甲双胍
(metformin)、
保肝类药物
(
如配妥西菲林
(pentoxifylline)、
熊去氧胆酸
(ursodeoxycholic acid)、
或抗氧化剂
)
的学名药制造，演变为开发具有疾病专一性，配合多重途径阻断，来用于治疗
NASH
并改正这种疾病中肝损伤与纤维化
。
目前开发阶段最接近上市的两种分子，即奥贝胆酸
(obeticholic acid)
和艾拉发瑞纳
(elafibranor)
在改善肝组织学方面表现出令人鼓舞的结果
。
使用改善肝纤维化的奥贝胆酸和改良血糖与脂质分布的艾拉发瑞纳，两种化合物似乎都能清除
NASH[Ratziu V.,Novel Pharmacotherapy Options for NASH.Dig Dis Sci.2016Mar 22.(Epub ahead of print)]。
[0013]蛋氨酸和胆碱缺乏
(MCD)
饮食小鼠模型是一种被广泛接受的
NASH
动物模型，如上所述
(
参见
Rivera CA,et al.2007
；
Sanches SC et al.Nonalcoholic Steatohepatitis:A Search for Factual Animal Models.Biomed Res Int.2015
；
2015:574832)。
因此，
MCD
饮食小鼠被广泛用于测试化合物对
NAFLD/NASH
的肝脏保护作用
。
[0014]在
MCD
合并
LPS
刺激实验中，纳美芬
(Nalmefene)
证实了在
MCD
大鼠模型中预防炎性肝损伤的效果
。
[0015]酒精性肝病
(ALD)
是全世界肝脏相关发病率和死亡率的主要原因
(Arsene et al.Hepatol Int.2016
；
10:538
‑
552)。ALD
的临床和病理光谱包含从酒精性脂肪肝病
(
酒精性脂肪变性
)
到肝硬化
(Saberi et al.J ClinTranslatHepatol.2016
；
4:113
‑
122)。ALD
可分为酒精诱发的脂肪变性
(
微囊泡，大泡
)
，酒精性脂肪性肝炎
(ASH)
和酒精性肝硬化
。ALD
的病理类似于
NAFLD/NASH。ALD...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种式
(I)
化合物作为制备预防或治疗
NAFLD
，
NASH
或
ASH
药物的用途，其中：
A
是氢氧基
(OH)
或甲氧基
(OCH3)
，
R
为氢原子
(H)
，甲基
(CH3)
或环丙基甲基
(cyclopropylmethyl)
；
X
是氧原子
(O)
，
Y
是亚甲基
(CH2)
或氧
(O)
，
Z
是氢
(H)
或氢氧基
(OH)
，所述化合物以外消旋混合物或对映异构体，非对映异构体或药学上可接受的盐类的形式施用；其中，所述式
(I)
化合物是以
10mg
至
100mg
的每日剂量给药，且所述式
(I)
化合物的施用降低
NAFLD
，
NASH
或
ASH
疾病症状中肝纤维化的面积，且同时降低
NAFLD
，
NASH
或
ASH
疾病症状中脂肪肝

【专利技术属性】
技术研发人员：埃德温，
申请(专利权)人：景凯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：