一种新型长春瑞滨纳米制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种新型长春瑞滨纳米制剂及其制备方法，具体地本发明专利技术公开了一种制备长春瑞滨纳米脂质体的方法，实验结果表明，本发明专利技术方法制备的所述长春瑞滨纳米脂质体制剂中长春瑞滨稳定性显著增强，并且显著降低了注射时长春瑞滨的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
一种新型长春瑞滨纳米制剂及其制备方法
本专利技术属于医药制剂领域，具体地，本专利技术涉及一种新型长春瑞滨纳米制剂及其制备方法。
技术介绍
肿瘤的高发病率导致抗肿瘤药物销售收入大幅增长，医院用药市场销售规模也一直稳步增长，2005年抗肿瘤药物销售额达到了149.78亿元的市场规模，同比增长了14.8％(按药品购进价格统计)。来自于天然植物类的抗肿瘤药如长春瑞滨、紫杉醇、羟基喜树碱等占据了相当大的市场份额。它们不但在干扰癌细胞的微蛋白合成中发挥主要作用，而且还具有诱导细胞凋亡、抗血管形成的积极作用，在抗肿瘤药物中确立了不可替代地位。长春瑞滨是PierreFabre公司在20世纪90年代中期开发的一种比较新型的长春花生物碱类药物。它是长春碱(vinblastine)的一种半合成衍生物。与其它长春花碱类药物一样，它也是由一类长春花属植物(Vincarosea)所含的化合物衍生而来的一种药物。长春瑞滨通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，属细胞周期特异性药物。研究显示长春瑞滨对体外对27种人体肿瘤细胞有抑制生长作用。1994年12月FDA批准将单制剂的长春瑞滨和顺铂合用作为晚期非小细胞(NSCLC)癌患者的一线治疗药物。如今已有40多个国家将其用于治疗NSCLC和晚期乳腺癌。长春瑞滨作为第三代长春碱的代表药物，抗肿瘤活性强，疗效确切，而且神经毒性比长春花碱等其它长春花生物碱小。由于其广谱抗肿瘤药，目前被作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗药物，《2006年乳腺癌临床实践指南》推荐长春瑞滨作为复发或转移性乳腺癌一线化疗药物，长春瑞滨也用于难治性淋巴瘤、卵巢癌及头颈部肿瘤的治疗。但长春瑞滨为高渗性注射液，且其水溶液呈酸性，可透过血管进入，导致皮下组织局部浓度增加，破坏细胞内外渗透后的平衡，同时使局部pH值改变，导致静脉或毛细血管痉挛、局部供血减少，使组织缺血、缺氧，局部出现水疱，形成硬结、溃疡，如未及时处理，将出现坏死。据有关资料统计，其导致的静脉炎发生率达到57.96％。因此，目前临床使用药物必须溶于生理盐水(125ml)，并在短时间内(15-20分钟)输完，其后沿此静脉输入等量生理盐水以冲洗血管。药物若渗出静脉将引起局部强烈刺激反应，甚至出现坏死。一旦药液外漏，应立即停止注药，局部处理。长春瑞滨作为细胞毒类抗肿瘤药，其毒副作用较强，除局部静脉炎、血液毒性、局部皮肤坏死外，还容易引起腹泻、呕吐、便秘、头痛等副作用。而且，长春瑞滨稳定性较差，对光、热均不稳定。鉴于上述特性，为了使长春瑞滨能更好地发挥临床疗效，有必要开发新剂型克服药物的刺激性，降低药物的毒性，增强药物稳定性，扩大其临床使用范围。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型长春瑞滨纳米制剂及其制备方法。本专利技术的第一方面，提供了一种长春瑞滨纳米制剂的制备方法，所述方法包括步骤：(1)取注射用甘油、和乳化剂加入注射用水中，加热至60至75℃，搅拌溶解，得混合液一；(2)取卵磷脂、胆固醇、和酒石酸长春瑞滨，将其溶于无水乙醇中，加热至50至65℃回流反应，反应完成后旋转蒸干；然后加入注射用油、和油酸，在60至80℃下搅拌溶解，得混合液二；(3)将混合液二加入至混合液一中，然后于高速组织捣碎机中搅拌2～10分钟，调节pH为4.0至5.5；(4)转移至高压均质机中均质后,调节pH至5.5至7.0；(5)高温灭菌后冰水浴迅速降温，制得纳米脂质体即为所述长春瑞滨纳米制剂。在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述乳化剂为泊洛沙姆(F-68)或吐温80；优选为泊洛沙姆(F-68)。在另一优选例中，所述步骤(1)中，注射用甘油、和乳化剂的质量比为2：0.1～0.3；优选为2：0.2。在另一优选例中，所述步骤(2)中，卵磷脂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述注射用油选自：注射用大豆油、注射用茶油、注射用中链脂肪酸甘油酯、或其组合；优选为大豆油。在另一优选例中，所述步骤(2)中，卵磷脂、胆固醇、和酒石酸长春瑞滨的质量比为1～2：1：0.01～0.5；优选为1～2：1：0.05～0.2。在另一优选例中，所述步骤(2)中，注射用油、和油酸的质量比为5～10：0.01～0.05。在另一优选例中，所述步骤(4)中，使用高压均质机，60至120MPa均质8至20次。在另一优选例中，所述纳米脂质体平均粒径为150nm至250nm。在另一优选例中，所述方法中，注射用甘油和酒石酸长春瑞滨的用量(质量)比为1～2：0.1～0.5。在另一优选例中，所述方法中，注射用油和酒石酸长春瑞滨的用量(质量)比为5～10：0.1～0.5。在另一优选例中，所述步骤(4)中，均质后调节pH至6.0至6.5。本专利技术的第二方面，提供了一种长春瑞滨纳米制剂，所述长春瑞滨纳米制剂通过本专利技术第一方面所述的方法制备而得。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，获得一种制备长春瑞滨纳米脂质体的方法，具体地，本专利技术人对制备长春瑞滨纳米脂质体的组方和制备工艺进行了系统的研究，经过大量实验发现不同的组方和工艺条件对所制得的长春瑞滨纳米脂质体的稳定性有显著影响，比如专利技术人发现使用不同的注射用油制得的脂质体其包封率和稳定性差异巨大(如包封率可以相差30％以上)。实验结果表明，本专利技术方法制备的所述长春瑞滨纳米脂质体制剂中长春瑞滨稳定性显著增强，并且显著降低了注射时长春瑞滨的毒副作用。在描述本专利技术之前，应当理解本专利技术不限于所述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，本专利技术的范围将仅由所附的权利要求书限制。除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。本专利技术提供了一种稳定的长春瑞滨纳米脂质体制剂，该制剂可以为的冷冻稳定制剂或冻干制剂。该纳米制剂能够稳定储存，且能够被重组为纳米脂质体溶液。脂质体(Liposomes)是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。磷脂分散在水中时能形成多层微囊，且每层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，这种微囊就是脂质体。脂质体可分为单室脂质体、多室脂质体。由于生物体质膜的基本结构也是磷脂双分子层膜，脂质体具有与生物体细胞相类似的结构，因此有很好的生物相容性。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，其中最具有代表性的是卵磷脂。卵磷脂主要来自蛋黄和大豆，制备成本低，性质稳定，属于中性磷脂。磷脂酰胆碱是形成许多细胞膜的主要成分，也是制备脂质体的主要原料。本专利技术提供的纳米脂质体选用的膜材为磷脂和胆固醇，其中磷脂包括但不限于大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂。胆固醇也是脂质体另一个重要组成成分，它是许多天然生物膜的重要成分，本身并不形成膜结构，但是能够插入磷脂膜中。加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种长春瑞滨纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)取注射用甘油、和乳化剂加入注射用水中，加热至60至75℃，搅拌溶解，得混合液一；(2)取卵磷脂、胆固醇、和酒石酸长春瑞滨，将其溶于无水乙醇中，加热至50至65℃回流反应，反应完成后旋转蒸干；然后加入注射用油、和油酸，在60至80℃下搅拌溶解，得混合液二；(3)将混合液二加入至混合液一中，然后于高速组织捣碎机中搅拌2～10分钟，调节pH为4.0至5.5；(4)转移至高压均质机中均质后,调节pH至5.5至7.0；(5)高温灭菌后冰水浴迅速降温，制得纳米脂质体即为所述长春瑞滨纳米制剂。

【技术特征摘要】
1.一种长春瑞滨纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)取注射用甘油、和乳化剂加入注射用水中，加热至60至75℃，搅拌溶解，得混合液一；(2)取卵磷脂、胆固醇、和酒石酸长春瑞滨，将其溶于无水乙醇中，加热至50至65℃回流反应，反应完成后旋转蒸干；然后加入注射用油、和油酸，在60至80℃下搅拌溶解，得混合液二；(3)将混合液二加入至混合液一中，然后于高速组织捣碎机中搅拌2～10分钟，调节pH为4.0至5.5；(4)转移至高压均质机中均质后,调节pH至5.5至7.0；(5)高温灭菌后冰水浴迅速降温，制得纳米脂质体即为所述长春瑞滨纳米制剂。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述乳化剂为泊洛沙姆(F-68)或吐温80；优选为泊洛沙姆(F-68)。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，注射用甘油、和乳化剂的质量比为2：0.1～0.3；优选为2：0.2。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨正茂，甘尼森，罗伯特李，魏维，
申请(专利权)人：湖州浦瑞生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33