盐酸阿莫罗芬的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸阿莫罗芬的制备方法。具体包含的反应步骤为：将化合物式Ⅱa加入有机溶剂中，然后加入酰胺化反应催化剂，搅拌反应后再加入顺式2,6‑二甲基吗啉，反应得到化合物III。将化合物式Ⅲ在无水甲醇中回流搅拌，分批次加入镁屑，反应得到化合物式Ⅳ。将化合物Ⅳ在还原剂的作用下反应得到化合物V。该方法的工艺路线新颖，所用的原料便宜易得，成本较低，简化了工艺操作，缩短了生产周期，反应条件温和，收率较高，产品质量较好，适合工业化生成。

【技术实现步骤摘要】
盐酸阿莫罗芬的制备方法
本专利技术属于医药生产
，具体涉及一种盐酸阿莫罗芬的制备方法。
技术介绍
盐酸阿莫罗芬(amorolfinehydrochloride)，化学名称为顺-4-[3-[4-(1，1-二甲基-丙基)苯基]-2-甲基丙基]-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，CAS登记号为78613-38-4，化学结构式如下：现有技术中报道了以下几种盐酸阿莫罗芬的制备方法：US7795425专利技术专利以2-甲基肉桂醛为原料与顺-2，6-二甲基吗啉缩合反应得到顺-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，再与2-甲基-2-氯丁烷，用酸催化，发生Heck反应，得到阿莫罗芬。该方法使用昂贵的钯催化剂，不利于工业化规模生产。合成路线图如下：国际专利申请WO2007113218A1公开了盐酸阿莫罗芬的合成方法，第一步Heck反应，在钯催化剂和碱存在下，4-碘代叔戊基苯与2-甲基烯丙醇反应得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛；第二步还原胺化反应，3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛与顺-2，6-二甲基吗啉反应得到阿莫罗芬，还原剂选自钯催化加氢或金属硼氢化物；进而得到盐酸阿莫罗芬，该方案同样需要使用昂贵的钯催化剂，且总收率较低，工艺成本较大。合成路线如下：现有的工艺路线普遍存在着步骤较长或收率低、成本较高的问题，急需寻找一种生产成本低、工艺简单、适合工业化生产的新工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸阿莫罗芬的制备方法。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种阿莫罗芬的制备方法，包含如下合成路线：一种阿莫罗芬的制备方法包括如下步骤：A、将化合物式Ⅱa加入有机溶剂中，然后加入酰胺化反应催化剂，搅拌反应后再加入顺式2,6-二甲基吗啉，反应得到化合物III。B、将化合物式Ⅲ在无水甲醇中回流搅拌，分批次加入镁屑，回流反应得到化合物式Ⅳ。C、将化合物Ⅳ在还原剂的作用下反应得到化合物V。在一种方案中，步骤A中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，N,N-二甲基乙酰胺，三氯甲烷中的任意一种，酰胺化反应的催化剂任意选自HBTU，HATU,HOBT、EDCI,HOBT、DCC、DIEA中的一种或几种组合。进一步地，步骤A的反应在常温或室温下进行。在一种方案中，步骤B中镁相对于化合物式Ⅲ的投料比为3～30摩尔当量(eq)，优选5～8摩尔当量，进一步优选地，步骤B中镁相对于化合物式Ⅲ的投料摩尔比为6～7摩尔当量；镁相对于化合物式Ⅲ的投料摩尔比大于8摩尔当量时，该步骤反应的收率和产品纯度并不会显著降低，但带来了生产成本的增加，同时容易使反应过程发生冲料，不利于生产安全。在一种方案中，步骤B中的甲醇相对于相对于化合物式Ⅲ投料体积质量比为10～40ml/g，进一步优选12～14ml/g；当甲醇用量高于14ml/g，该步骤反应的收率和产品纯度并不会显著降低，但带来了生产成本的增加。在一种方案中，步骤C中所述的还原剂任意选自四氢铝锂、硼烷、三氟化硼、9-硼双环(3,3,1)-壬烷、BH3-THF、(二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、硼氢化钠加路易斯酸试剂等常规的还原剂，所述的路易斯酸试剂任选自ZnCl2，CoCl2，TiCl4，SnCl4或者I2。进一步地，将化合物V在浓硫酸、三氯化铝或三氯化铁任意一种催化剂的作用下，与叔戊醇或氯代叔戊烷进行傅-克烷基化反应得到阿莫罗芬(化合物VI)。在一种方案中，阿莫罗芬的制备包括如下方法：将化合物式Ⅱa，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)加至N,N-二甲基乙酰胺，常温下搅拌反应后再加入顺式2,6-二甲基吗啉，室温下反应得到化合物III。将化合物式Ⅲ加入无水甲醇中，搅拌均匀，升温至60～70℃搅拌回流后，分批次加入镁屑后，回流反应18～20h得到化合物式Ⅳ。将四氢铝锂加至无水四氢呋喃中，缓慢升温至35℃搅拌，将化合物式Ⅳ加至四氢呋喃中，室温搅拌均匀，35℃缓慢滴加入四氢铝锂溶液中，35℃继续反应10～12h，后处理得到化合物式Ⅴ。说明书中所涉及的化合物简称的中文名如下所示：HBTU的中文名为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；HATU中文名为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HOBT中文名为1-羟基苯并三唑EDCI中文名为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐DCC中文名为二环己基碳二亚胺DIEA中文名为N,N-二异丙基乙胺本专利技术的有益效果为：提供了一种高效的阿莫罗芬制备方法，该方法的工艺路线新颖，所用的原料便宜易得，成本较低，简化了工艺操作，缩短了生产周期，反应条件温和，收率较高，产品质量较好，适合工业化生成。具体实施方式为便于理解，以下将通过具体的实施例对本专利技术进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本专利技术的范围内对本专利技术做出修正。实施例1(E)-1-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉)-2-二甲基-3-苯基-2-烯-1-酮化合物式Ⅲ的合成分别将化合物式Ⅱa(15.00g，0.092mol)，HBTU(34.89g，0.092mol)，N,N-二异丙基乙胺(23.78g，0.184mol)加至N,N-二甲基乙酰胺(150mL)中，搅拌均匀。25℃下反应0.5h后，加入顺式2,6-二甲基吗啉(12.73g，0.110mol)，25℃下反应2～3h。冷却至室温，将反应液加入水中，二氯甲烷萃取分液，二氯甲烷相再使用饱和食盐水萃取分液，取有机层，然后浓缩至干，得黄色油状物化合物式Ⅲ，收率95.36％，HPLC检测纯度98.79％。实施例1.1参照实施例1的方法，对中间体Ⅲ反应溶剂进行筛选优化，实验结果见下表。序号反应溶剂HPLC(％)1二氯甲烷96.13％2四氢呋喃98.38％3N,N-二甲基甲酰胺98.47％41,4-二氧六环97.20％实施例1.2参照实施例1的方法，对中间体Ⅲ反应的缩合剂进行了筛选优化，实验结果见下表。序号缩合剂HPLC(％)1HATU85.20％2HOBT/EDCI68.64％3HOBT/DCC69.17％4HBTU98.67％实施例2(E)-1-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉)-2-二甲基-3-苯基-1-酮化合物式Ⅳ的合成将化合物式Ⅲ(10.00g，0.038mol)加入无水甲醇(200mL)中，搅拌均匀，升温至60～70℃搅拌回流后，分批次加入镁屑(6.93g，0.285mol)后，回流反应18～20h。冷却至0℃搅拌，缓慢滴加6M盐酸(140mL)淬灭残余镁。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取分液，浓缩至干，得到淡黄色油状物化合物式Ⅳ，收率96.72％，纯度99.11％。实施例2.1参照实施例2的方法，对镁用量进行了筛选优化，实验结果见下表。序号镁(eq)HPLC(％)13.0eq73.53％24.0eq90.51％35.0eq93.05％46.0eq99.11％57.0eq99.02％实施例2.2参照实施例2的方法，对甲醇用量进行了筛选优化，实验结果见下表。序号甲醇(v)反应情况HPLC(％)16v体系无法搅拌——28v体系无法搅拌——310v略粘稠92.09％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿莫罗芬的制备方法，包含如下合成路线：

【技术特征摘要】
1.一种阿莫罗芬的制备方法，包含如下合成路线：一种阿莫罗芬的制备方法包括如下步骤：A、将化合物式Ⅱa加入有机溶剂中，然后加入酰胺化反应催化剂，反应后再加入顺式2,6-二甲基吗啉，反应得到化合物III；B、将化合物式Ⅲ在无水甲醇中回流搅拌，分批次加入镁屑，回流反应得到化合物式Ⅳ；C、将化合物Ⅳ在还原剂的作用下反应得到化合物V。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A中的有机溶剂任选自N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，N,N-二甲基乙酰胺，三氯甲烷中的一种或几种，酰胺化反应的催化剂任意选自HBTU、HATU、HOBT、EDCI、HOBT、DCC、DIEA中的一种或几种组合。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B中镁相对于化...

【专利技术属性】
技术研发人员：张孝清，包金远，刘宝，黄辉，戴恩，
申请(专利权)人：江苏礼华生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32