具有抗肿瘤活性的新型苝酸药物分子的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种具有抗肿瘤活性的新型苝酸药物分子的制备方法及应用，属于医药合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：一种具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子，其结构式为：

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤活性的新型苝酸药物分子的制备方法及应用
本专利技术属于抗肿瘤药物的合成
，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的新型苝酸药物分子的制备方法及应用。
技术介绍
苝系化合物是一种平面、刚性、共轭的稠环大分子类化合物，具有很好的光化学稳定性和较强的荧光性能，一直作为还原性染料用于棉纤维及织物的染色，因其具有极高的应用牢度，科学家们将其开发成一系列高性能有机染料；目前此类染料已被《染料索引》登录的十多个品种，主要以红色为主，例如C.I.颜料红123、149、178、179、190、224和C.I.颜料紫29，及新开发出来的黑色苝系颜料C.I.颜料黑31和32等，故在苝系化合物早起研究中主要被用作颜料或染料。近年来，随着科技的发展，研究发现苝系化合物还是一类良好的有机半导体材料，其光电、电光性能以及发光性质显著，在有机光导体、有机能转换、有机光电分子器件及细胞荧光探针等功能性方面的研究报道异常活跃。其中苝甲酸系化合物作为有机感光导电体的研究是其应用开发的一个重要方面，例如利用苝四羧酸化合物良好的感光导电性能，将其应用到有机光导体静电复印技术；利用苝四羧酸化合物构成的固体太阳能电池，其光电转换率能够达到2％；另外利用苝四羧酸体双光子选择性还原特性，进行可逆的电子传递反应来进行光操作的光敏分子开关，开发出了多种有机分子级的微电子器件。苝系化合物在生物医药领域也具有广泛应用。从苝的“酰亚胺”位置去修饰苝。H.Langhals等人从苝核“酰亚胺”位引入一些增溶基团，如长链脂肪伯胺和芳香类伯胺等。尤其是当N取代基为叔丁基苯环时，对苝酰亚胺的溶解性有较大的影响。这种合成方法多采用喹啉、咪唑、氮甲基吡咯烷酮作为溶剂，在较高的温度下回流反应。这种合成策略很好的保留了苝发色团本身的平整、刚性、共轭平面，设计合成的一系列苝酰亚胺常常被用于自组装方面的研究。G.Seybold与他的同事在研究中发现，“海岛”位引入取代基后会使苝核因为取代基空间张力而发生扭曲，扭曲会抑制分子间的堆积，在溶解的过程中熵值增大而使苝酰亚胺的溶解度提高。他们采用二溴苝酰亚胺或四溴苝酰亚胺中间体与各取代基团亲和取代反应生成相应的苝衍生物，会一定程度上扭曲苝核的平面性，但同时会使苝酰亚胺的荧光发射大幅度红移，扩展了它们在生物医药领域的应用。相比花菁染料、部花菁染料、荧光素等发色团，苝类化合物因其稳定的稠环芳烃共轭结构，具备高的光、化学稳定性，荧光量子产率。经过修饰的不对称苝类化合物表现出宽吸收，窄发射的特点，最大荧光发射波长可调(大于525nm)，即能明显的和细胞背景荧光信号(395nm～479nm)区分开，又能持续稳定的提供荧光信号，适合应用于生物荧光探针方面的研究。而应用于这些领域的荧光染料至少满足以下几点：1、足够的水溶性，并且在水溶液中有足够的荧光信号；2、其次具有和生物分子作用的功能基团；3、最后荧光染料分子不影响生物分子的功能。满足上述条件的苝类化合物，能够有效的进入细胞中，作用到相应蛋白上，成为荧光探针，基于这些作用，对该类苝类化合物进行结构修饰，使其具有抗肿瘤作用，具有非常显著的意义。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是在苝的基团上进行了对称修饰，提供了一种合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖，并且水溶性较好，不影响生物分子的功能的具有抗肿瘤活性的新型苝类药物分子的制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抗肿瘤活性的新型苝类药物分子，其特征在于具体步骤为：A、把二氢苊加入冰乙酸中，再加入一定量的氧化剂，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应至TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水搅拌，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐；所诉的氧化剂为重铬酸钾、二水合重铬酸钠、高碘酸或高锰酸钾；所诉的二氢苊与氧化剂的投料量摩尔比为1:1.5～3。B、把1,8-萘二酸苷加入到饱和的氨水中，在室温条件下搅拌得到黄色的混合液体，再缓慢加热到一定温度，保持该温度反应至TLC监控原料反应完全后停止加热，缓慢降至室温，有固体析出，过滤反应液，滤饼用水洗涤至中性，然后在烘干得到1,8-萘二酰胺；所诉的一定温度为50～80℃。C、把一定量的氢氧化物和无水乙酸钠加入带有搅拌的不锈钢反应釜中，在真空条件下加热至一定温度，保持温度搅拌一段时间，在氮气保护下加入1,8-萘二酰亚胺，加完后继续升温至300℃反应一段时间，再次冷却至200℃，加入一定量的水，搅拌后把反应液倒入水中，在室温条件下搅拌一段时间，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用水洗涤后加入到饱和的盐酸溶液中，加热至75℃搅拌反应一段时间，再次过滤反应液，滤饼在80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺粗品；把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺盐酸盐粗品加入到浓硫酸中，缓慢升温至80℃，粗品完全溶解，在缓慢滴加一定量的浓度为50％的硫酸，滴加完后升温至100℃，继续反应一段时间后降至室温，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用浓度为78％的硫酸溶液洗涤后再80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺纯品；所诉的氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；所诉的1,8-萘二酰亚胺与氢氧化物的投料量摩尔比为1:20～40；所述的反应温度为150～350℃。D、室温条件下，把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺缓慢加入到浓硫酸中，加完后缓慢升温至220℃，保持温度反应一段时间，然后缓慢降至室温，降温过程中有大量固体析出，过滤反应液，用水洗涤滤饼至中性，在80℃条件下烘干滤饼得到3,4,9,10-苝苷粗品；在避光条件下，把得到的粗品全部加入到水和氢氧化钾溶液的混合溶液中，在氮气保护下，缓慢加热至90℃，保持温度搅拌反应一段时间后降至室温，有大量固体析出，真空抽滤反应液，滤饼用水洗涤；在氮气保护和避光条件下，向滤液中加入氢氧化钾和活性炭，在室温条件下搅拌后加入金属盐离子和水，保持室温条件搅拌反应一段时间，过滤反应液，滤液中加入饱和的盐酸溶液，加热至80～90℃搅拌至有大量固体出现，降至室温后过滤反应液，烘干滤饼得到3,4,9,10-苝四酸苷；所述的金属盐离子为硫酸铁，氯化铁，氯化铜。E、把3,4,9,10-苝四酸酐加入氢氧化钾饱和水溶液中，搅拌均匀后升温至90℃，然后把反应液移入高压釜中，密闭高压釜，缓慢升温至一定温度，使釜内压强为0.2～0.4MPa，保温反应一段时间后降温至室温，用10％的盐酸溶液调节反应液pH为8～9，过滤反应液，继续用10％的盐酸溶液调节滤液pH为2～3，此时有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用饱和氯化钠溶液洗涤多次，烘干滤饼得到3,9-苝二酸；3,4,9,10-苝四酸酐与氢氧化钾的投料量摩尔比为1:5～8；所述的反应温度为150～250℃。F、把3,9-苝二酸加入氯化亚砜中，在氮气保护下60℃加热反应至原料反应完全，整除溶剂氯化亚砜得到3,9-苝二酰氯；把3,9-苝二酰氯加入氢氧化钾水溶液中，在氮气保护下室温条件下，滴加液溴，滴加完后升温至60℃反应至原料反应完全，把反应液倒入稀盐酸中，有固体出现，过滤反应液，把固体加入氢氧化钠溶液中完全溶解，再用稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，再次过滤反应液，并且用冰水洗涤滤饼多次，烘干滤饼得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有抗肿瘤活性的新型苝酸药物分子的制备方法及应用，其特征在于该苝酸药物分子的结构为：

【技术特征摘要】
1.具有抗肿瘤活性的新型苝酸药物分子的制备方法及应用，其特征在于该苝酸药物分子的结构为：2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的新型苝酸药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、把二氢苊加入冰乙酸中，再加入一定量的氧化剂，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应至TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水搅拌，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐；B、把1,8-萘二酸苷加入到饱和的氨水中，在室温条件下搅拌得到黄色的混合液体，再缓慢加热到一定温度，保持该温度反应至原料反应完全后停止加热，缓慢降至室温，有固体析出，过滤反应液，滤饼用水洗涤至中性，然后在烘干得到1,8-萘二酰胺；C、把一定量的氢氧化物和无水乙酸钠加入带有搅拌的不锈钢反应釜中，在真空条件下加热至一定温度，保持温度搅拌一段时间，在氮气保护下加入1,8-萘二酰亚胺，加完后继续升温至300℃反应一段时间，再次冷却至200℃，加入一定量的水，搅拌后把反应液倒入水中，在室温条件下搅拌一段时间，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用水洗涤后加入到饱和的盐酸溶液中，加热至75℃搅拌反应一段时间，再次过滤反应液，滤饼在80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺粗品；把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺盐酸盐粗品加入到浓硫酸中，缓慢升温至80℃，粗品完全溶解，在缓慢滴加一定量的浓度为50％的硫酸，滴加完后升温至100℃，继续反应一段时间后降至室温，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用浓度为78％的硫酸溶液洗涤后再80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺纯品；D、室温条件下，把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺缓慢加入到浓硫酸中，加完后缓慢升温至220℃，保持温度反应一段时间，然后缓慢降至室温，降温过程中有大量固体析出，过滤反应液，用水洗涤滤饼至中性，在80℃条件下烘干滤饼得到3,4,9,10-苝苷粗品；在避光条件下，把得到的粗品全部加入到水和氢氧化钾溶液的混合溶液中，在氮气保护下，缓慢加热至90℃，保持温度搅拌反应一段时间后降至室温，有大量固体析出，真空抽滤反应液，滤饼用水洗涤；在氮气保护和避光条件下，向滤液中加入氢氧化钾和活性炭，在室温条件下搅拌后加入金属盐离子和水，保持室温条件搅拌反应一段时间，过滤反应液，滤液中加入饱和的盐酸溶液，加热至80～90℃搅拌至有大量固体出现，降至室温后过滤反应液，烘干滤饼得到3,4,9,10-苝四酸苷；E、把3,4,9,10-苝四酸酐加入氢氧化钾饱和水溶液中，搅拌均匀后升温至90℃，然后把反应液移入高压釜中，密闭高压釜，缓慢升温至一定温度，使釜内压强为0.2～0.4MPa，保温反应一段时间后降温至室温，用10％的盐酸溶液调节反应液pH为8～9，过滤反应液，继续用10％的盐酸溶液调节滤液pH为2～3，此时有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用饱和氯化钠溶液洗涤多次，烘干滤饼得到3,9-苝二酸；F、把3,9-苝二酸加入氯化亚砜中，在氮气保...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨维晓，侯延生，毛龙飞，
申请(专利权)人：河南湾流生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41