二氮杂*并咔唑类IDO抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及二氮杂

【技术实现步骤摘要】
二氮杂*并咔唑类IDO抑制剂及其应用
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及二氮杂并咔唑类IDO抑制剂或其药学可接受的盐，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是肝脏以外唯一催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶，已被证实与肿瘤、阿尔兹海默病、抑郁症和老年性白内障等多种人类重大疾病密切相关，而IDO得表达或活性的异常增高，是导致上述疾病的一个重要因素，因此，筛选高效的IDO抑制剂可以为这些疾病提供有效治疗药物。近年来，研究证实IDO在多种实体瘤中如肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤组织中表达明显增强，且与预后密切相关。因此，使用IDO抑制剂可能成为一种治疗肿瘤的有效方法。因此，开发IDO抑制剂具有广阔的临床应用前景。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供通式I的二氮杂并咔唑类IDO抑制剂或其药学可接受的盐，本专利技术的另一个目的是提供包含本专利技术的通式I的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体的组合物。本专利技术的再一个目的是提供本专利技术的通式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。针对上述目的，本专利技术提供以下技术方案：第一方面，本专利技术提供通式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，X选自C或N；R1选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、酯基、卤代烷基、卤代烷氧基中的一个或多个；n选自0、1或2。优选地，本专利技术的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐，其中，R1选自羟基、羧基、酯基中的一个或多个；进一步优选地，本专利技术的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐，其中，R1选自羧基、酯基中的一个或多个。优选地，本专利技术的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐，其中，n选自0或1。本专利技术提供了以下具体化合物：第二方面，本专利技术提供药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其药学可接受的盐。在一些实施方案中，本专利技术提供本专利技术的化合物或其药学可接受的盐及包含本专利技术的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗或预防癌症，所述癌症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌等。可以将本专利技术的化合物或其药学可接受的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。第三方面，本专利技术提供本专利技术的化合物或其药学可接受的盐，或本专利技术的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本专利技术的化合物或其药学可接受的盐，或者包含本专利技术的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。术语说明本专利技术的“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基。本专利技术的“烷氧基”是指烷基-O-。本专利技术的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。本专利技术的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。本专利技术的“卤代烷氧基”是指至少被一个卤素取代的烷氧基。本专利技术的“药学可接受的盐”是指本专利技术的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。本专利技术的“药学上可接受的载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本专利技术化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。具体实施方式下面代表性的实施例是为了更好地说明本专利技术，而非用于限制本专利技术的保护范围。实施例11-(2,3,5,10-四氢-[1,2]二氮杂并[3,4,5,6-def]咔唑-6(1H)-酮-10-基)-3-吡啶-3-基甲基脲步骤12-溴-3-((3-氧代环己-1-烯-1-基)氨基)苯甲酸甲酯的合成称取3.58g3-氨基-2-溴苯甲酸甲酯、1.68g环己烷-1,3-二酮于反应瓶中，加入乙酸20ml溶解，80℃反应8h，反应结束后，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝325。步骤24-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸甲酯的合成称取1.62g步骤1所得物、0.23g乙酸钯、1.22g三(邻甲苯基)膦和0.63g三乙胺于密封管中，加入乙腈15ml，氮气氛围下100℃密封反应20小时，反应结束后，冷却，加入水15ml稀释，二氯甲烷萃取(50ml*3)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝244。步骤32,3,5,10-四氢-[1,2]二氮杂并[3,4,5,6-def]咔唑-6(1H)-酮的合成称取0.73g步骤2所得物、1.5ml乙酸和8.6ml水合肼于反应瓶中，加入甲醇40ml，回流反应8小时，趁热过滤，水、乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝226。步骤410-(2-叔丁氧羰基氨基)乙基-2,3,5,10-四氢-[1,2]二氮杂并[3,4,5,6-def]咔唑-6(1H)-酮称取10gN-叔丁氧羰基氨基乙醇和23.96gTsCl于反应瓶中，加入吡啶50ml溶解，室温反应过夜，反应结束后，减压蒸除吡啶，加水20ml，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得(1-(叔丁氧羰基)氨基)乙醇-(4-甲苯磺酸)酯。称取0.67g步骤3所得物和0.3gNaH于反应瓶中，加入10mlDMF溶解，45℃反应2h后，加入2.81g所得(1-(叔丁氧羰基)氨基)乙醇-(4-甲苯磺酸)酯，室温搅拌16h，反应结束后，加水10ml，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析纯化得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝369。步骤510-氨乙基-2,3,5,10-四氢-[1,2]二氮杂并[3,4,5,6-def]咔唑-6(1H)-酮的合成称取1.0g步骤4所得物于反应瓶中，加入二氯甲烷15ml溶解，室温搅拌下加入10ml三氟乙酸，反应5h，反应结束后，减压蒸除溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液至pH至8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤干燥得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝269。步骤61-(2,3,5,10-四氢-[1,2]二氮杂并[3,4,5,6-def]咔唑-6(1H)-酮-10-基)-3-吡啶-3-基甲基脲的合成称取0.24g3-氨甲基吡啶于反应瓶中，加30ml体积比为1:1的二氯甲烷/饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶剂，0℃、搅拌下加入0.22g三聚光气，0℃下继续反应30min，反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的化合物或其药学可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，X选自C或N；R1选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、酯基、卤代烷基、卤代烷氧基中的一个或多个；n选自0、1或2。2.如权利要求1所述的合物或其药学可接受的盐，其特征在于：R1选自羟基、羧基、酯基中的一个或多个；进一步优选地，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐，其中，R1选自羧基、酯基中的一个或多个。3.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小丽，
申请(专利权)人：南京众慧网络科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32