苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病的用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用，通过对金黄地鼠体重以及肝肾指数的影响、对金黄地鼠血清中ALT和AST含量的影响、对金黄地鼠血清血脂相关指标的影响、对金黄地鼠肝脏脂质含量的影响、对金黄地鼠肝脏组织病理结构的影响等系统研究证明，苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物具有良好的治疗非酒精性脂肪性肝病的活性，有望研发成为治疗非酒精性脂肪性肝病的新药。

【技术实现步骤摘要】
苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病的用途专利
本专利技术属于医药
特别地，本专利技术涉及苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应的用途，用于调节(例如降低)肝脏组织中甘油三酯含量的用途，用于调控非酒精性脂肪性肝病治疗靶点的用途，用于调节(例如抑制)组织中炎症因子的表达水平的用途。专利技术背景非酒精性脂肪肝(NAFLD)是指除外酒精过量摄入和其他明确肝损因素所致的以肝实质细胞弥漫性大泡性脂肪变性和脂肪沉积为特征的临床病理综合征，是一种与胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。自1958年NAFLD首次被命名至今，该病已经成为美国、澳大利亚、日本等发达国家排位第一的慢性肝病，同时也是造成其国民肝功能异常的主要原因。2016年NAFLD全球患病率为25.24％，其中北美洲24.1％、欧洲23.7％、亚洲27.4％、中东31.8％、非洲13.5％、南美洲30.5％。近年来，随着我国城市化进程的加快以及人民生活水平的显著提高，NAFLD的患病人数也在逐年攀升，2014年我国NAFLD发病率为20.09％。NAFLD的主要发病原因是肥胖和II型糖尿病，而在肥胖人群及II型糖尿病患者中的其患病率高达70％，同时NAFLD也是代谢综合征的主要症状之一，严重威胁着人类的健康喝社会的发展。NAFLD疾病谱随病程进展表现不一,包括非酒精性单纯脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个阶段。在NAFLD的发展过程中，NASH是其中的关键环节，也是NAFLD的严重病例类型。虽然过去曾认为NAFL时NAFLD疾病进程中的良性阶段且预后良好；但最新研究表明NAFL并非一成不变的，部分患者仍可向NASH及肝纤维化进展。有研究分别对肝活检证实的52例和25例NAFL患者随访3和3.7年，结果显示,分别有23％和64％的患者进展为NASH，后者还有24％的患者进展为重度肝纤维化。因此，从NAFL阶段开始及时给予药物干预，逆转肝细胞脂肪变性，是治疗NAFLD最有效的策略之一。
技术实现思路
在本专利技术中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本专利技术，下面提供相关术语的定义和解释。本专利技术所述的“C1-C4烷基”表示直链或支链的含有1-4个碳原子的烷基，包括例如“C1-C2烷基”、“C1-C3烷基”、“C2-C3烷基”、“C2-C4烷基”、“C3-C4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。在某些优选的实施方案中，所述C1-C4烷基为C1-C2烷基，例如甲基或乙基。本专利技术所述“卤代”是指被卤素原子取代，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。在某些优选的实施方案中，所述卤素原子为氟原子或氯原子。本专利技术所述的“卤代C1-C4烷基”指一个或多个(例如2个、3个或4个)卤素原子取代C1-C4烷基上的一个或多个(例如2个、3个或4个)氢原子所衍生的基团，所述卤素原子和C1-C4烷基如前文所定义。在某些优选的实施方案中，所述卤代C1-C4烷基为卤代甲基或卤代乙基。在某些优选的实施方案中，所述卤代C1-C4烷基为氟代C1-C4烷基。所述氟代C1-C4烷基是指一个或多个(例如2个、3个或4个)氟原子取代C1-C4烷基上的一个或多个(例如2个、3个或4个)氢原子所衍生的基团。在某些优选的实施方案中，所述氟代C1-C4烷基为氟代C1-C2烷基。在某些优选的实施方案中，所述卤代C1-C4烷基为单卤代C1-C4烷基、二卤代C1-C4烷基或三卤代C1-C4烷基。本专利技术所述的“单卤代C1-C4烷基”、“二卤代C1-C4烷基”、“三卤代C1-C4烷基”分别指1个、2个或3个“卤素原子”取代“C1-C4烷基”上的1个、2个或3个氢原子所衍生的基团。本专利技术所述的“TGF-β1”是指转化生长因子-β1(transforminggrowthfactor-β1)。本专利技术所述的“IL-1β”是指白细胞介素-1β(interleukin-1β)。本专利技术所述的“IL-6”是指白细胞介素-6。本专利技术所述的“AMPK”是指AMP依赖的蛋白激酶(Adenosine5’-monophosphate(AMP)-activatedproteinkinase)。本专利技术所述的“ACC”是指乙酰辅酶A羧化酶(AcetylCoAcarboxylase)。本专利技术所述的“LDLR”是指低密度脂蛋白受体(lowdensitylipoproteinreceptor)。本专利技术所述的“PPAR”是指过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor)。本专利技术所述的“CYP7A1”是指胆固醇7-羟化酶(cholesterol7-alphahydroxylase)。本专利技术所述的“CPT1A”是指肉碱棕榈酰转移酶1A(carnitinepalmitoyltransferase1A)。本专利技术所述的“ACAA”是指乙酰辅酶A酰基转移酶(AcetylCoAacyltransferase)。本专利技术所述的“SCP-2”是指固醇载体蛋白-2(sterolcarrierprotein-2)本专利技术所述的“apoA”是指载脂蛋白A(apolipoproteinA)本专利技术所述的“有效量”是指，足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，“预防疾病有效量”是指，足以预防、阻止或延迟疾病的发生的量；“治疗疾病有效量”是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。本申请的专利技术人意外发现，苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物可以促进细胞中AMPK、ACC等非酒精性脂肪性肝病治疗靶点的磷酸化，并上调非酒精性脂肪性肝病相关基因的表达，从而预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病，由此，提供了下述专利技术：在一个方面，本申请涉及苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物(例如，2-苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物)在制备非酒精性脂肪性肝病防治药物中的应用。本申请提供了通式(I)所示的化合物用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应的用途，或者用于制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应的药物的用途；其中，R1选自-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCO-(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物或包含所述化合物的组合物用于制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应的药物的用途；

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物或包含所述化合物的组合物用于制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应的药物的用途；其中，R1选自-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCO-(C1-C4烷基)、-CONH-(C1-C4烷基)、-O-(卤代C1-C4烷基)或-NO2；Z为-COO-(C1-C4烷基)或其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C4烷基、-O-(卤代C1-C4烷基)、C1-C4烷基和-OH；优选地，R2、R3、R4不同时为-H。2.权利要求1的用途，其中，环A中，R1位于-SO2-的邻位、间位或对位；优选地，R1位于-SO2-的间位或对位；更优选地，R1位于-SO2-的间位。3.权利要求1或2任一项的用途，其中，R1选自-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-OCF3或-NO2；优选地，R1选自-OCH3、-F、-Cl、-NHCOCH3、-CONHCH3、-OCF3或-NO2；优选地，R1选自-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；优选地，R1为-OCF3或-NO2。4.权利要求1-3任一项的用途，其中，环B中，Z位于-NH-的邻位、间位或对位；优选地，Z位于-NH-的邻位或间位；更优选地，Z位于NH-的邻位。5.权利要求1-4任一项的用途，其中，Z为R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C2烷基、-O-(卤代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH；优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氟代C1-C2烷基、-O-(氟代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH；优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3；优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3；优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H；优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。6.权利要求1-5任一项的用途，其中，所述化合物具有如通式(II)所示的结构：其中，R1位于-SO2-的间位或对位；R1为-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H，并且，R2、R3、R4不同时为-H。7.权利要求6的用途，所述化合物中，R1位于-SO2-的间位；优选地，R1为-OCF3或-NO2；优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。8.权利要求1-4任一项的用途，其中，Z为-COOCH3；优选地，环A中，R1位于-SO2-的间位或对位；优选地，R1为-NO2；优选地，环B中，Z位于-NH-的邻位。9.权利要求1-8任一项的用途，其中，所述化合物选自:10.通式(I)所示的化合物或包含所述化合物的组合物用于调节(例如降低)肝脏组织中甘油三酯含量的用途，或者用于制备调节(例如降低)肝脏组织中甘油三酯含量的药物的用途；其中，R1选自-O-(C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵荣光，何红伟，葛茂旭，王菊仙，王玉成，蔡世英，任金凤，赵午莉，刘虹，赵跃，张镱萱，牛伟晓，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11