本发明专利技术涉及1-二甲氨基-3-二甲亚胺基-2-氯丙烯高氯酸盐(4)的制备方法，以及由化合物4制备得到依托考昔的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种依托考昔中间体和使用该中间体进行依 托考昔合成的方法。
技术介绍
依托考昔（Etoricoxib，化合物1)是一种高选择性环氧化酶-2(COX_2)抑制药，其 化学名称为：。该化合物已 经获得上市，主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎和急性痛风性关节炎（牛晓方，依托考 昔研宄进展，《医药导报》2010 (29)，221-223)。 其化学合成主要是通过如下方案：【主权项】1. 一种具有式4所示结构化合物的合成方法，其特征为：氯乙酸与N，N-二甲基甲酰胺 和三氯氧磷反应后，再与高氯酸钠溶液反应制得。2. 如权利要求1所述的一种化合物的合成方法，其特征为：氯乙酸与N，N-二甲基甲酰 胺和三氯氧磷反应时的反应温度是由l〇°C逐步升温至100°C的。3. 如权利要求1所述的一种化合物的合成方法，其特征为步骤如下： (1) 将氯乙酸加入到N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至KTC，滴加三氯氧磷，滴加完 毕后，逐渐升温到75°C并保温2hr，然后升温到85°C并保温2hr，最后升温至KKTC并保温 2hr获得反应液； (2) 将步骤（1)最后获得的反应液降温至室温，用水稀释后用冰水浴降温，冰水浴降温 的同时滴加含高氯酸钠的水溶液和NaOH溶液保持pH值在4-5左右，剧烈搅拌2hr，过滤，滤 饼经冰水、冷乙醇洗涤，真空干燥，得到固体； (3) 取步骤（2)最后获得的固体加入到乙醇中，再加入活性炭，搅拌升温到回流，回流 20min后，过滤，滤液降温至室温，有大量固体析出；待固体析出完全之后，过滤，乙醇洗涤 过滤截留物即得到式4所示结构的化合物。4. 如权利要求3所述的一种化合物的合成方法，其特征为步骤如下： (1) 将10.0 g的氯乙酸加入到60mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至10°C，滴加 19mL三氯氧磷，滴加完毕后，逐渐升温到75°C并保温2hr，然后升温到85°C并保温2hr，最后 升温至100°C并保温2hr获得反应液； (2) 将步骤（1)最后获得的反应液降温至室温，用70mL水稀释后用冰水浴降温，冰水浴 降温的同时滴加含20g高氯酸钠的15mL水溶液和IN NaOH溶液保持pH值在4-5左右，剧 烈搅拌2hr，过滤，滤饼经冰水、冷乙醇洗涤，真空干燥，得到19. 5g固体，收率70. 6% ; (3) 取步骤（2)最后获得的固体15. Og加入到150mL乙醇中，再加入0.2g活性炭，搅 拌升温到回流，回流20min后，过滤，滤液降温至室温，有大量固体析出；待固体析出完全之 后，过滤，乙醇洗涤过滤截留物即得到式4所示结构的化合物。5. -种制备依托考昔的方法，其特征为：1- (6-甲基-3-吡啶基）-2- 乙酮与权利要求1所述的具有式4所示结构的化合物反应。6. 如权利要求5所述的一种制备依托考昔的方法，其特征为步骤如下： 冰水浴下，将1-(6-甲基-3-吡啶基）-2-乙酮溶于四氢呋喃 中，分批加入叔丁醇钾；加毕后，升温到室温，反应Ihr ;然后加入化合物1-二甲氨基-3-二 甲亚胺基-2-氯丙烯高氯酸盐，室温反应Ihr后，先后滴加冰醋酸和含三氟乙酸的四氢呋喃 溶液；滴加完毕后，反应Ihr ;再向反应液中加入氨水，升温至回流，回流反应3hr，冷却到室 温；再加入乙酸乙酯，搅拌并分液，回收有机相并经减压浓缩，得到的残余物经硅胶柱层析 得到依托考昔。7.如权利要求6所述的一种制备依托考昔的方法，其特征为步骤如下： 冰水浴下，将7. 2g的1-(6-甲基-3-吡啶基）-2-乙酮溶于 60mL四氢呋喃中，分批加入3. Og叔丁醇钾；加毕后，升温到室温，反应Ihr ;然后加入7. Og 化合物1-二甲氨基-3-二甲亚胺基-2-氯丙烯高氯酸盐，室温反应Ihr后，先后滴加10. 5g 的冰醋酸和含2. 3g三氟乙酸的25mL四氢呋喃溶液；滴加完毕后，反应Ihr ;再向反应液中 加入15mL氨水，升温至回流，回流反应3hr，冷却到室温；再加入IOOmL乙酸乙醋，搅拌并分 液，回收有机相并经减压浓缩，得到的残余物经硅胶柱层析得到依托考昔。【专利摘要】本专利技术涉及1-二甲氨基-3-二甲亚胺基-2-氯丙烯高氯酸盐(4)的制备方法，以及由化合物4制备得到依托考昔的方法。【IPC分类】C07C251-30, C07D213-61, C07C249-02【公开号】CN104817473【申请号】CN201510142027【专利技术人】张远莉 【申请人】南京大学【公开日】2015年8月5日【申请日】2015年3月27日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式4所示结构化合物的合成方法，其特征为：氯乙酸与N,N‑二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应后，再与高氯酸钠溶液反应制得。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张远莉，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。