用于治疗病毒性感染的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗病毒性感染的噻吩并[3，2‑d]嘧啶衍生物。本发明专利技术涉及噻吩并[3，2‑d]嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗病毒性感染的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物本申请是申请日为2014年7月29日，申请号为201480042656.8，专利技术名称为“用于治疗病毒性感染的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。本专利技术涉及噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物在治疗病毒性感染、免疫或炎性病症中的用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动。toll样受体是特征在于细胞外富含亮氨酸的结构域和含有保守区域的细胞质延伸的主要跨膜蛋白。固有免疫系统可通过在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外源病原体的识别激活吞噬细胞上细胞因子的产生和共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。估计到大部分哺乳动物物种具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(即TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12和TLR13，其皆不在人类中呈现。其他哺乳动物可表达未在人类中发现的TLR。其他非哺乳动物物种可具有不同于哺乳动物的TLR，如由发现于河鲀(Takifugupufferfish)中的TLR14所证实。这可使利用实验动物作为人类固有免疫模型的方法复杂化。对于TLR的综述参见以下期刊文章。霍夫曼J.A.(Hoffmann，J.A.)，自然(Nature)，426，第33-38页，2003；阿基拉S.(Akira，S.)，武田K.(Takeda，K.)和卡伊绍T.(Kaisho，T.)，免疫学年评(AnnualRev.Immunology)，21，第335-376页，2003；尤勒维什R.J.(Ulevitch，R.J.)，自然综述：免疫学(NatureReviews：Immunology)，4，第512-520页，2004。指示对Toll样受体有活性的化合物先前已经得以描述，例如WO2006/117670中的嘌呤衍生物、WO98/01448和WO99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO2009/067081中的嘧啶。然而，仍迫切需要与现有技术的化合物相比，具有优选的选择性、更高的效力和改良的安全性概况的新颖toll样受体调节剂。根据本专利技术，提供具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物，其中R1选自氢、卤素、-CH3或-CF3，R2选自氢、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，R3是任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-8烷基：芳基、芳氧基、卤素、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、磺酰胺、硫酰胺、酰基磺酰胺，或者R3是任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的烷基芳基：芳基、芳氧基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、磺酰胺、硫酰胺或酰基磺酰胺。具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物具有作为药物，特别是作为Toll样受体7和8(尤其是TLR8)的调节物的活性。在另一方面，本专利技术提供药物组合物，该药物组合物包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。此外，本专利技术的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物，或者包含所述具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物的药物组合物可以用作药剂。本专利技术的另一个方面是：具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物，或者包含所述具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物的所述药物组合物可以相应地用于治疗其中涉及TLR7和/或TLR8，优选TLR8的调节的病症。术语“(C1-8)-烷基”和“(C1-6)-烷基”是指含有指定数目碳原子的直链、支链或环状饱和脂肪族烃。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“烷基芳基”是指含有指定数目碳原子的经芳基取代的直链或支链饱和脂肪族烃，其中“芳基”如下文所定义。术语“烯基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上文所定义的烷基。术语“环烷基”是指含有指定数目碳原子的碳环。术语“烷氧基”是指单独键合到氧的烷基(碳和氢链)，例如像甲氧基基团或乙氧基基团。术语“芳基”意指可任选地包括一个或两个选自N、O和S(特别是选自N和O)的杂原子的芳香族环结构。所述芳香族环结构可以具有5、6或7个环原子。具体而言，所述芳香族环结构可具有5个或6个环原子。术语“芳氧基”是指芳香族环结构。所述芳基单独键合到氧。如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学同分异构形式”可互换使用。本专利技术包括本专利技术的化合物呈纯立体异构体或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。对映体是彼此不重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体，即它们不是镜像相关的。如果化合物含有双键，则这些取代基可以处于E或Z构型。如果化合物含有至少二取代的非芳香族环基，则这些取代基可以处于顺式或反式构型。因此，只要化学上可能，本专利技术包括对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。所有那些术语(即对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义对于熟练人员是已知的。绝对构型是根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(I)的化合物例如指定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如指定为顺式时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有化学式(I)的化合物

【技术特征摘要】
2013.07.30 EP 13178534.71.一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物，用于治疗病毒感染，其中R1选自氢、卤素、-CH3或-CF3，R2选自氢、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，R3是任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-8烷基：芳基、芳氧基、卤素、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、磺酰胺、硫酰胺、酰基磺酰胺，或者R3是任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的烷基芳基：芳基、芳氧基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、磺酰胺、硫酰胺或酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：DC麦戈旺，PJMB拉博伊斯森，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE