氧固醇的多晶型形式和其制备方法技术

提供用于制备OXY133多晶型物的组合物和方法。所述组合物和方法包含使OXY133的浆料经受足以将OXY133转化为以下的条件：OXY133多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。还提供一种OXY133多晶型物，并且所述多晶型物可以是多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。还提供包含OXY133多晶型物的药物组合物。

Polymorphic forms of oxysterols and their preparation methods

Compositions and methods for preparing OXY133 polymorphs are provided. The composition and method comprises the following conditions: OXY133 polymorph form A, polymorph form B, polymorph form C, polymorph form D, polymorph form E, polymorph form F, polymorph form G, polymorph form H, polymorph form I, which can make OXY133 slurry withstand enough conditions to convert OXY133 into polymorph form A, polymorph form B, polymorph form C, polymorph form D, polymorph form E, polymorph form F, polymorph form G, polymorph form H, polymorph Or its mixture. An OXY133 polymorph is also provided, and the polymorph can be a polymorph form A, a polymorph form B, a polymorph form C, a polymorph form D, a polymorph form E, a polymorph form F, a polymorph form G, a polymorph form H, a polymorph form I or a mixture thereof. Pharmaceutical compositions containing OXY133 polymorphs are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氧固醇的多晶型形式和其制备方法
技术介绍
在医疗应用(包含骨折愈合和包含脊髓病症的骨骼病症的手术处理)中，通常使用不同的生物物质促进骨生长。通常由类似于矫形外科医生和神经外科医生的外科医生执行脊柱融合，以解决影响腰椎和颈椎的退行性椎间盘疾病和关节炎。历史上，通常使用从患者的髂嵴取得的自体骨进行移植以加强椎骨层之间的融合。成骨性并且常用于促进脊柱融合的一种蛋白质是重组人类骨形态生成蛋白-2(rhBMP-2)。美国食品和药物管理局(FDA)已经批准其用于单级前路腰椎椎体间融合。从此时起，rhBMP-2的用途已明显地增大，并且其用途的适应症已扩展到包含后路腰椎脊柱融合以及颈椎融合。氧固醇形成在循环中以及人类和动物组织中存在的一大类含氧胆固醇衍生物。已发现氧固醇存在于动脉粥样硬化病变中并且在各种生理过程，如细胞分化、炎症、细胞凋亡和类固醇产生中起作用。一些天然存在的氧固醇具有稳定的成骨特性并且可用于生长骨。天然存在的最有效的成骨性氧固醇，即20(S)-羟基胆固醇当被应用于能够分化成为成骨细胞和脂肪细胞的多能间充质细胞中时，具有成骨性和抗脂肪生成性。一种此类氧固醇是OXY133或(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六基-lH-环戊并[a]菲-3,6-二醇，其展现以下结构：需要开发不同的多晶型形式的OXY133。还需要提供用于生产OXY133单水合物的稳定、可再现和可扩展的工艺。
技术实现思路
在一些实施例中，提供用于制备OXY133多晶型物的组合物和方法。这些组合物和方法包含使OXY133的浆料经受足以将OXY133转化为OXY133多晶型物的条件，所述OXY133多晶型物包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E，多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。在各个方面，条件包括将OXY133的浆料溶解在溶剂中和通过在足以使OXY133多晶型物沉淀的温度下添加反溶剂使OXY133多晶型物沉淀。适用于制备本公开中所描述的多晶型物的OXY133包括以下中的至少一种：(i)无水OXY133或OXY133多晶型物形式B；(ii)不为多晶型物形式B的OXY133多晶型物；(iii)OXY133的水合物；或(iv)OXY133的溶剂合物。在其它实施例中，将OXY133转化为OXY133多晶型物的条件包括将OXY133与以下混合：(i)与比率为按体积计约1:1(v/v)到约1:2v/v的异丙醇溶剂和水反溶剂在约0℃到约20℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(ii)与比率为约1:2v/v的四氢呋喃溶剂和水反溶剂在约10℃到约35℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(iii)与四氢呋喃/丙酮溶剂和水反溶剂在约35℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(iv)与比率为约1:1v/v的丙酮溶剂和水反溶剂在约15℃到约25℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(v)与比率为约1:1v/v的丙酮溶剂和水反溶剂在约30℃到约60℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式C；(vi)与比率为约1:1v/v的甲醇溶剂和水反溶剂在约20℃到约70℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式D；(vii)与水在约20℃到约70℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式E；(viii)与丙酮溶剂和水反溶剂在约5℃到约15℃温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式F；(ix)与比率为约1:2v/v的异丙醇溶剂和水反溶剂在约40℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式G；(x)与比率为约1:2的异丙醇溶剂和水反溶剂在约-10℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式H；(xi)与甲醇/丙酮溶剂和水反溶剂在约20℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式I；或(xii)与丙酮重结晶在约20℃下混合，以获得OXY133多晶型物形式I。在其它实施例中，OXY133通过使具有下式的二醇：与硼烷、过氧化氢和四氢呋喃反应以形成具有下式的氧固醇或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物来制备：其中R1和R2包括己基，并且所述二醇包括(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(S)-2-羟基辛-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3-醇(OXY133)。本公开的其它方面涉及提供用于制备OXY133单水合物或OXY133多晶型物形式A的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：在足以将OXY133转化为OXY133单水合物或多晶型物形式A的条件下，在溶剂体系中浆化OXY133。在一些方面，浆化步骤包括将OXY133溶解于溶剂中，并且通过添加反溶剂使OXY133单水合物沉淀。在各种实施例中，适用于溶解OXY133的溶剂包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：异丙醇、四氢呋喃、四氢呋喃/丙酮或丙酮，并且反溶剂包括、基本上由以下组成或由以下组成：水。在一些实施例中，浆化步骤在约0℃到约20℃的搅拌温度下进行。在其它实施例中，当溶剂是异丙醇，反溶剂是水，比率为1:2v/v，在约0℃到约20℃的温度下时形成OXY133多晶型物形式A。在又其它实施例中，当用于溶解OXY133浆料的溶剂是四氢呋喃，反溶剂是水，比率为1:2v/v，在约10℃到约35℃的温度下时，可以获得OXY133多晶型物形式A。在一些方面，OXY133单水合物的水含量包括、基本上由以下组成或由以下组成：约3.25重量％、3.30重量％、3.35重量％、3.40重量％、3.45重量％、3.50重量％、3.55重量％、3.60重量％、3.65重量％、3.70重量％、3.75重量％、3.80重量％、3.85重量％、3.90重量％、3.95重量％、4.00重量％、4.05重量％到约4.1重量％的范围。在其它方面，通过本公开的方法获得的OXY133单水合物具有约85重量％到约94重量％的产率。在其它方面，通过本公开的方法获得的OXY133单水合物或OXY133多晶型物形式A包含在约20℃下干燥，这可以在真空中或冷冻干燥器中实现。在其它实施例中，本公开提供一种用于分离OXY133单水合物的方法，所述方法包括在约25℃到约35℃的温度下加热无水OXY133与异丙醇的混合物，使所述混合物冷却到约5℃，以及通过以1:2v/v的异丙醇与水的比率将水添加到所述混合物，使OXY133单水合物从所述冷却的混合物中沉淀。在一些方面，在约20℃的温度下干燥OXY133单水合物。通过本公开中所描述的方法获得的OXY133单水合物的产率为约85重量％到约94重量％。在一些实施例中，本公开还提供一种OXY133多晶型物，其包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备OXY133多晶型物的方法，所述方法包括使OXY133的浆料经受足以将OXY133转化为所述OXY133多晶型物的条件，其中所述OXY133多晶型物包括多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.28 US 15/082,6951.一种用于制备OXY133多晶型物的方法，所述方法包括使OXY133的浆料经受足以将OXY133转化为所述OXY133多晶型物的条件，其中所述OXY133多晶型物包括多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式C、多晶型物形式D、多晶型物形式E、多晶型物形式F、多晶型物形式G、多晶型物形式H、多晶型物形式I或其混合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述条件包括将OXY133的浆料溶解在溶剂中并且通过在足以使所述OXY133多晶型物沉淀的温度下添加反溶剂来使所述OXY133多晶型物沉淀，其中OXY133包括无水OXY133或OXY133多晶型物形式B；不为多晶型物形式B的OXY133多晶型物；OXY133的水合物；或OXY133的溶剂合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述转化为OXY133多晶型物的条件包括将OXY133与以下混合：(i)与比率为约1:1v/v到约1:2v/v的异丙醇溶剂和水反溶剂在约0℃到约20℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(ii)与比率为约1:2v/v的四氢呋喃溶剂和水反溶剂在约10℃到约35℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(iii)与四氢呋喃/丙酮溶剂和水反溶剂在约35℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(iv)与比率为约1:1v/v的丙酮溶剂和水反溶剂在约15℃到约25℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式A或OXY133单水合物；(v)与比率为约1:1v/v的丙酮溶剂和水反溶剂在约30℃到约60℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式C；(vi)与比率为约1:1v/v的甲醇溶剂和水反溶剂在约20℃到约70℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式D；(vii)与水在约20℃到约70℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式E；(viii)与丙酮溶剂和水反溶剂在约5℃到约15℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式F；(ix)与比率为约1:2v/v的异丙醇溶剂和水反溶剂在约40℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式G；(x)与比率为约1:2的异丙醇溶剂和水反溶剂在约-10℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式H；(xi)与甲醇/丙酮溶剂和水反溶剂在约20℃的温度下混合，以获得OXY133多晶型物形式I；或(xii)与丙酮再结晶在约20℃下混合，以获得OXY133多晶型物形式I。4.根据权利要求1所述的方法，其中OXY133通过使具有下式的二醇：与硼烷、过氧化氢和四氢呋喃反应以形成具有下式的氧固醇或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物来制备：其中R1和R2包括己基，并且所述二醇包括(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(S)-2-羟基辛-基]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3-醇(OXY133)。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述OXY133多晶型物包括(i)产生包括以下反射中的一个或多个的X射线粉末衍射图的形式A：16.4、17.91和20.94±0....

【专利技术属性】
技术研发人员：R·E·哈林顿，J·C·雅各布斯，
申请(专利权)人：华沙整形外科股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US