本发明专利技术涉及药物口服剂型，其包含(A)反式‑氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)顺式‑氯米芬或其药学上可接受的盐，其中(i)在剂型中(A):(B)的比例为约70:30；(ii)剂型中(A)的量为约12.5mg或约25mg；和(iii)剂型中(B)的量小于15mg。该药物口服剂型可用于治疗男性继发性性腺功能减退症，并最大限度地减少某些抗雌激素药物副作用，如认知受损，热潮红和骨丢失，骨质疏松症和骨骼骨折。
Oral dosage forms of two clomiphene isomers and their use in the treatment of secondary hypothyroidism
The present invention relates to a pharmaceutical oral dosage form comprising (A) trans-clomiphene or its pharmaceutically acceptable salt and (B) cis-clomiphene or its pharmaceutically acceptable salt, in which (i) the proportion of (A): (B) is about 70:30; (i i) the amount of (A) in the dosage form is about 12.5 mg or about 25 mg; and (i I i) the amount of (B) in the dosage form is less than 15 mg. The oral dosage form can be used to treat secondary hypogonadism in men and minimize the side effects of some anti-estrogen drugs, such as cognitive impairment, hot flashes and bone loss, osteoporosis and bone fracture.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】两种氯米芬异构体的口服剂型及使用其治疗继发性腺功能减退症的方法
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及含有有效量的两种氯米芬异构体(顺式和反式几何异构体)或其药学上可接受的盐中的每一种的药物口服剂型，以及该药物口服剂型用于在男性中治疗继发性性腺功能减退症和最小化药物副作用的用途。2.相关技术描述睾酮(T)是在睾丸间质细胞中产生的主要雄激素激素，负责男性性器官的正常生长，发育和维持以及第二性征(例如，使声音低沉，肌肉发育，面部毛发等)。在整个成年生活中，睾酮针对以下是必需的：睾丸及其附属结构，前列腺和精囊的正常功能；幸福感；和维持性欲，勃起效力。睾酮缺乏-以低血清T浓度为特征的T分泌不足-可导致男性性腺功能减退症。如果原因是睾丸衰竭，性腺功能减退症的特征是“原发性”。如果原因是垂体促性腺激素分泌不足，则性腺功能减退症的特征是“继发性”。有些情况下患者患有原发性和继发性性腺功能减退症两者。与男性性腺功能减退相关的症状包括阳痿和性欲减退，疲劳和精力减退，情绪低落，第二性征退化，肌肉质量下降和脂肪量增加。此外，男性性腺功能减退症是骨质疏松症，代谢综合征，II型糖尿病和心血管疾病的危险因素。各种睾酮替代治疗剂可商购获得，用于治疗男性性腺功能减退症。药物制剂包括肌内注射形式的睾酮和睾酮衍生物，植入物，烷基化T(例如甲基睾酮)的口服片剂，局部凝胶或局部贴剂。然而，所有目前的T治疗剂都不能充分提供简单且临床有效的递送T的方法。例如，肌内注射是痛苦的并且与剂量之间的血清T水平的显著波动相关；T贴剂通常与较低正常范围内的T水平(即，临床上无效)相关并且经常引起实质性皮肤刺激；T凝胶与用户对妇女和儿童的不安全T转移有关。此外，接受T替代治疗剂的男性有乳房增大，睾丸萎缩，水潴留，痤疮，睡眠呼吸暂停和秃顶的风险。迄今为止FDA批准的唯一口服睾酮产品是甲基睾酮(其中甲基与睾酮“核”在C-17位共价结合，以抑制肝脏代谢；同时注意甲基睾酮不是睾酮的前药)，并且这种批准发生在几十年前。不幸的是，甲基睾酮的使用与肝毒性的显著发生率有关，并且很少被开具处方以用于治疗低睾酮的男性。因此，随着时间的推移，目前治疗睾酮缺乏的方法存在依从性差，药代动力学不充分或不稳定以及显著的副作用，包括抑制内源性促性腺激素(LH和FSH)，T和精子发生，因此对低T男性的治疗效果不理想，其原因在于继发性性腺功能减退症。由于这些原因，迄今为止，美国食品和药物管理局(FDA)尚未批准睾酮或睾酮衍生物的口服制剂。因此，仍然需要一种口服制剂，其通过男性睾丸间质细胞(莱迪希细胞)(Leydigcell)直接递送睾酮或诱导内源性睾酮产生，并在很长一段时间内提供临床上有效治疗性腺功能减退男性(即，血清T浓度≤300ng/dL伴有至少一种伴随症状的那些男性)的最佳血清睾酮水平。美国专利No.6,391,920(HarryFisch)将(柠檬酸氯米芬)鉴定为适于治疗男性继发性性腺功能减退症的抗雌激素的实例。是两种几何异构体的混合物：(1)反式异构体，也称为恩氯米芬，和(2)顺式异构体，也称为珠氯米芬。以50mg片剂销售，根据美国药典，其可含有50-70％反式异构体和相应地含有50-30％顺式异构体。通常，商业制剂中反式：顺式异构体的百分比实际上为62：38％。虽然反式异构体通常对于靶组织是抗雌激素的，并且顺式异构体对于靶组织是雌激素的，但事实上，这些异构体中的任何一种都可以是雌激素的或抗雌激素的，这取决于浓度，产生的活性和非活性氯米芬代谢物的相对浓度，药代动力学(每种异构体的不同半衰期)，特定靶组织，以及对雌激素受体类型(ERα和ERβ)的不同效果，激动剂或拮抗剂效果。参见A.Kumar等人,J.Biosci.,20(5):665-673(1995)；R.Young等人,Int.J.Fertil.,36(5):291-5(1991)；P.Ruenitz,Biochem.Pharmacol.,32(19):2941-7(1983)；和S.Goldstein等人,HumanReproduct.Update,6(3):212-224(2000)。此外，顺式和反式异构体对垂体和下丘脑功能的不同作用和相反作用也对每种或两种氯米芬异构体的净雌激素或抗雌激素临床作用起作用。参见T.Kurosawa等人,Endocrin.J.,57(6):517-512(2010)；J.Clark等人,Biol.Reprod.,25:667-672(1981)；S.Hill等人,IDrugs,12(2):109-119(2009)；S.Goldstein等人,HumanReproduct.Update,6(3):212-224(2000)；和R.Wiehle等人,BJUInt.,112:1188-1200(2013)。因此，不可能进行概括以预测氯米芬异构体的每种或两者比例的实际临床效果和氯米芬异构体的每种或两者比例的实际剂量。由于顺式和反式-氯米芬片剂的所有这些混杂的药理学变量，实际的比例和剂量需要根据所要达到的临床治疗效果凭经验确定。在治疗继发性性腺功能减退症同时尽量减少某些不需要的药物副作用的情况下，异构体的实际比例及其个体剂量是非显而易见的，需要经验测试才能达到预期的最佳药理作用，其增加LH的垂体分泌，从而有效增加T水平以及最小化临床上不需要的效果，如骨丢失和骨质疏松症和热潮红。'920专利教导每天或每隔一天给予10-25mg剂量的以获得中等正常血清睾酮水平。在典型的反式-顺式异构体比率为62:38时，这最大转化为每天或每隔一天反式异构体剂量仅为15.5mg反式异构体；和顺式异构体剂量为9.5mg。如上所述，除了甲基睾酮之外，还没有任何FDA批准的男性性腺功能减退症的口服疗法。以“标注外剂量”给予以对男性进行治疗，以治疗继发性性腺功能减退症或男性不育症。在某些情况下，男性被开具的处方是每天剂量为50毫克每天剂量典型地以反式-顺式异构体比例62:38转化至31.5mg反式异构体和19mg顺式异构体。美国专利No.7,759,360(JosephPodolski)贬低使用治疗男性性腺功能减退症。根据该专利，“氯米芬还与许多副作用有关，包括：视力模糊，腹部不适，男子乳腺发育，睾丸肿瘤，血管舒缩性潮红，恶心和头痛。此外，其他研究表明氯米芬具有遗传毒性和肿瘤增强作用。这些观察的最终结果是，具有30％至50％顺式异构体的目前形式的氯米芬对于治疗睾酮缺乏症的男性慢性治疗是不可接受的。参见第3栏，第63行，继续到第4栏，第4行。'360专利的要旨其余部分是，应该从中除去顺式异构体，以提高药物治疗继发性性腺功能减退症的功效。提供狒狒数据，其针对纯反式异构体(ENCLOMIDTM)测试显示“只有ENCLOMIDTM显著和统计学上提高了总血清睾酮”；第6栏，第33-34行。此外，氯米芬的顺式异构体实际上抑制LH分泌并朝向去势血液水平使外周睾酮降低。这些临床观察仅基于在狒狒中测试的剂量范围(S.Hill等人,IDrugs,12(2):109-119(2009))Moskovic等人，BJUInternat.，110：1524-1528(2012)研究了对男性性腺功能减退症的长期管理的安全性，并发现它是安全的。因为顺式-氯米本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的人类男性患者的继发性性腺功能减退症的方法，包括口服给予所述人类男性患者有效量的(A)反式‑氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)顺式‑氯米芬或其药学上可接受的盐，其中(i)给予的(A):(B)的比例为约70:30；(ii)(A)的有效量为约每天12.5mg或每天约25mg；(iii)(B)的有效量小于每天15mg。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.25 US 62/299,6861.一种治疗有需要的人类男性患者的继发性性腺功能减退症的方法，包括口服给予所述人类男性患者有效量的(A)反式-氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)顺式-氯米芬或其药学上可接受的盐，其中(i)给予的(A):(B)的比例为约70:30；(ii)(A)的有效量为约每天12.5mg或每天约25mg；(iii)(B)的有效量小于每天15mg。2.根据权利要求1的方法，其中给予男性的日剂量为约12.5mg(A)和约5.3mg(B)。3.根据权利要求2的方法，其中(A)和(B)的日剂量包含在包含(A)和(B)的单一片剂中。4.根据权利要求1的方法，其中给予所述男性的日剂量为约25mg(A)和约10.7mg(B)。5.根据权利要求4的方法，其中(A)和(B)的日剂量包含在包含(A)和(B)的单一片剂中。6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中(A)是柠檬酸反式-氯米芬和/...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·斯坦纳，H·菲什，
申请(专利权)人：艾森潘帕克制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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