含硼小分子的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含硼小分子5‑(4‑氰基苯氧基)‑1,3‑二氢‑1‑羟基‑2,1‑苯并氧杂硼杂环物二烯的制备方法，其包括（1）使2‑溴‑5‑羟基苯甲醛在还原剂存在下和溶剂中发生还原反应得到2‑溴‑5‑羟基苯甲醇；（2）使2‑溴‑5‑羟基苯甲醇在碱存在下、溶剂中与羟基保护试剂反应；（3）使前步反应产物在碱性条件下、溶剂中与硼酸酯反应；（4）使前步反应产物脱去羟基保护基得到苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯‑1,5(3H)‑二醇体；（5）使前步产物与对氟苯甲腈在碱性条件下、溶剂中反应即得目标物。本发明专利技术工艺路线原料廉价易得、反应收率显著提高，操作简单，成本较低，适合工业化生产。

Preparation of Small Molecules Containing Boron

The invention discloses a preparation method of a boron-containing small molecule 5 (4 cyanophenoxy)1,3 dihydro 1 hydroxy 2,1 Benzoxy heterocyclic boron diene, which comprises: (1) reducing 2 bromo 5 hydroxybenzaldehyde to 2 bromo 5 hydroxybenzyl methanol in the presence of a reductant and a solvent; (2) making 2 bromo 5 8209 Bromine 5 hydroxybenzyl methanol reacts with hydroxyl protection reagent in the presence of alkali and solvent; (3) reacts with borate ester in alkaline condition and solvent; (4) removes hydroxyl protection group from the reaction product to obtain benzo [c] [1,2] oxyheteroborocyclopentadiene 1,5 (3H)diol; (5) reacts with hydroxyl protection reagent; (5) reacts with borate ester in alkaline condition. The product reacts with p-fluorobenzonitrile in alkaline conditions and solvents to obtain the target compound. The process route of the invention has the advantages of low cost and easy availability of raw materials, remarkable improvement of reaction yield, simple operation and low cost, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
含硼小分子的制备方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种含硼小分子克立硼罗的制备方法。
技术介绍
克立硼罗(Crisaborole)是一种磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，这种抑制剂导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平增高，用于治疗真菌感染，更具体的说用于治疗甲癣和/或皮肤真菌感染。该药物于2016年12月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，由Anacor制药公司研发并负责在美国上市销售，商品名为克立硼罗的化学名称为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯，英文名称为4-((1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-yl)oxy)benzonitrile，化学结构式如式(Ⅰ)所示：目前关于克立硼罗的制备方法的相关报道较少，且均存在收率不高和/或成本较高等不足，例如其中CN101914109B中公开如下合成策略：该路线报道得到硼酸中间体有两种方案，方案一为采用烷基锂和硼酸酯反应得到，由于氰基的存在导致副反应较多，该步反应收率不高；另一方案采用价格较贵的钯及频哪醇硼酸酯催化的偶联，成本较高。Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,19(8),2129-2132报道了如下合成路线：该文献中的反应路线同样存在收率低，成本较高的问题，关环步骤单步收率仅为30％左右，存在明显缺陷。因此，本领域迫切需要提供一种切实合成、成本低、收率高、适合工业化生产的克立硼罗的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的克立硼罗的合成方法。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种含硼小分子的制备方法，所述含硼小分子为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯，结构如式Ⅰ所示：所述制备方法包括如下步骤(5)以及选择性的步骤(1)-(4)：(1)使2-溴-5-羟基苯甲醛在还原剂存在下和溶剂中发生还原反应得到2-溴-5-羟基苯甲醇；(2)使2-溴-5-羟基苯甲醇在碱存在下、溶剂中与羟基保护试剂反应得到式IV所示的中间体，式IV中，PG代表羟基保护基；(3)使式IV所示的中间体在碱性条件下、溶剂中与硼酸酯反应得到式Ⅴ所示中间体，式Ⅴ中，PG与式IV中PG相同；(4)使式Ⅴ所示中间体脱去羟基保护基得到式VI所示的中间体即苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇，(5)使式VI所示的中间体与对氟苯甲腈在碱性条件下、溶剂中反应得到所述含硼小分子。进一步地，步骤(1)中，所述溶剂可以为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙醚中的一种或多种的组合。其中优选甲醇。所述还原剂可以且优选为硼氢化钠。根据本专利技术的一个具体方面，步骤(1)中，还原剂为硼氢化钠，溶剂为甲醇。优选地，2-溴-5-羟基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔比1:0.5～1.5。进一步地，步骤(2)中，所述羟基保护基可以为选自苄基(Bn)、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三甲基硅基(TMS)、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、THP、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、三苯基甲基、4-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、三甲基硅基乙氧基甲基、烯丙基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基中的一种，所述的羟基保护试剂为含有所述羟基保护基的卤化物或酸酐，所述卤化物中卤素优选为氯或溴。优选地，步骤(2)的反应可以在温度0-10℃下进行进行。根据本专利技术的一个具体且优选方面，步骤(2)中，所述碱为钠氢，所述羟基保护试剂为溴化苄。根据本专利技术的又一具体且优选方面，所述碱为N-甲基吗啉，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷。进一步地，步骤(3)中，所述硼酸酯可以为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或二者的组合，其中优选硼酸三异丙酯。进一步地，步骤(3)中，所述碱为选自甲基锂、正己基锂、正丁基锂，叔丁基锂及异丙基氯化镁中的一种或多种的组合，其中优选正丁基锂。进一步地，步骤(3)中，所述反应温度优选为-10～-78℃。更优选为-65～-78℃。根据本专利技术的一个具体且优选方面，步骤(3)中，所述硼酸酯为硼酸三异丙酯，所述碱为正丁基锂，所述反应温度为-65～-78℃。进一步地，步骤(3)中，所述溶剂为选自四氢呋喃、甲苯和苯中的一种或多种的组合。进一步地，步骤(3)中，反应时间可以为1～6h。根据本专利技术，步骤(4)中，所述脱羟基保护基的方法可以为方法(a)或(b)：(a)钯碳/加氢还原法：使式Ⅴ所示中间体在溶剂中、钯碳存在下与氢气反应得到式VI所示的中间体；(b)酸解法：使式Ⅴ所示中间体在溶剂中、酸性条件下反应得到式VI所示的中间体，所述酸性条件通过加入盐酸、氢溴酸、醋酸、路易斯酸(例如三氯化铝、三氟化硼)等中的一种或多种形成。进一步地，所述(a)或(b)中，所述溶剂分别为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯中的一种或多种的组合。反应温度可以为10～100℃，具体如室温。进一步地，步骤(4)的反应时间可以为6～24h。根据本专利技术的一个具体且优选方面，步骤(4)中，采用钯碳/加氢还原法，其中钯碳用量为式Ⅴ所示中间体质量的5％～20％。进一步地，步骤(5)中，所述溶剂可以为选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜中的一种或多种的组合，其中更优选二甲基亚砜。进一步地，步骤(5)中，所述碱为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯及叔丁醇钾中的一种或多种的组合，其中优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯，尤其优选碳酸铯。进一步地，步骤(5)中，反应温度可以为20～150℃，优选为50～100℃。进一步地，步骤(5)中，所述式VI所示的中间体与对氟苯甲腈的摩尔比为1：1～3，更优选为1：1～2。进一步地，步骤(5)中，反应时间可以为2～16h。本专利技术还涉及一种用于制备含硼小分子的中间体，所述含硼小分子为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯，结构如式Ⅰ所示：所述中间体如式V所示式V中，PG代表羟基保护基。进一步地：所述羟基保护基优选为选自苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、THP、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、三苯基甲基、4-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、三甲基硅基乙氧基甲基、烯丙基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基中的一种。本专利技术还进一步提供上述用于制备含硼小分子的中间体即式V所示中间体的制备方法，其包括使式IV所示的中间体在碱性条件下、溶剂中与硼酸酯反应得到所述式Ⅴ所示中间体的步骤，式IV中，PG与式V中PG相同。上述制备式Ⅴ所示中间体的步骤同本专利技术上述的步骤(3)。进一步地，所述方法还包括使2-溴-5-羟基苯甲醇在碱存在下、溶剂中与羟基保护试剂反应得到式IV所示的中间本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含硼小分子的制备方法，所述含硼小分子为5‑(4‑氰基苯氧基)‑1,3‑二氢‑1‑羟基‑2,1‑苯并氧杂硼杂环物二烯，结构如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
2017.05.16 CN 20171034408251.一种含硼小分子的制备方法，所述含硼小分子为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯，结构如式Ⅰ所示：其特征在于，所述制备方法包括使式VI所示的中间体即苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇，与对氟苯甲腈在碱性条件下、溶剂中反应得到所述含硼小分子的步骤。2.根据权利要求1所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述溶剂为选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜中的一种或多种的组合。3.根据权利要求1所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述碱为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氟化铯及叔丁醇钾中的一种或多种的组合。4.根据权利要求1或2或3所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：控制所述反应温度为20～150℃。5.根据权利要求4所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：控制所述反应温度为50～100℃。6.根据权利要求1所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使式Ⅴ所示中间体脱去羟基保护基得到所述式VI所示的中间体的步骤，式V中，PG代表羟基保护基。7.根据权利要求6所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述脱羟基保护基的方法为方法(a)或(b)：(a)钯碳/加氢还原法：使式Ⅴ所示中间体在溶剂中、钯碳存在下与氢气反应得到式VI所示的中间体；(b)酸解法：使式Ⅴ所示中间体在溶剂中、酸性条件下反应得到式VI所示的中间体，所述酸性条件通过加入选自盐酸、氢溴酸、醋酸、路易斯酸中的一种或多种形成；所述(a)或(b)中，所述溶剂分别为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯中的一种或多种的组合，反应温度为10～100℃。8.根据权利要求6所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使式IV所示的中间体在碱性条件下、溶剂中与硼酸酯反应得到所述式Ⅴ所示中间体的步骤，式IV中，PG代表羟基保护基。9.根据权利要求8所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：制备所述式Ⅴ所示中间体的步骤中，所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或二者的组合；所述碱为选自甲基锂、正己基锂、正丁基锂，叔丁基锂及异丙基氯化镁中的一种或多种的组合；所述反应温度为-10～-78℃。10.根据权利要求8或9所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：制备所述式Ⅴ所示中间体的步骤中，所述硼酸酯为硼酸三异丙酯，所述碱为正丁基锂。11.根据权利要求8所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：制备所述式Ⅴ所示中间体的步骤中，所述溶剂为选自四氢呋喃、甲苯和苯中的一种或多种的组合。12.根据权利要求8所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使2-溴-5-羟基苯甲醇在碱存在下、溶剂中与羟基保护试剂反应得到所述式IV所示的中间体的步骤。13.根据权利要求6或8或12所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述羟基保护基为选自苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、THP、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、三苯基甲基、4-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、三甲基硅基乙氧基甲基、烯丙基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基中的一种，所述的羟基保护试剂为含有所述羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：田广辉，吴建忠，俞蒋辉，田辉，肖建虎，庞珍强，
申请(专利权)人：苏州旺山旺水生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32