一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途技术

本发明专利技术属于药物技术领域，具体涉及一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途。本发明专利技术化合物是作为精氨酸酶I和II活性的强力抑制剂的小分子治疗剂，本发明专利技术还提供了化合物的制备方法、化合物的医药组合物和在制备治疗或预防与精氨酸酶活性有关疾病或症状的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途
本专利技术属于药物
，具体涉及一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途。
技术介绍
目前通过调节免疫系统来治疗癌症的方法主要包括肿瘤疫苗、重组细胞因子、单克隆抗体、自体T细胞疗法以及小分子免疫调节剂。由于一些肿瘤免疫通路和机制只能通过小分子药物来调节，小分子药物在肿瘤微环境中调节免疫相关靶点可以扩大肿瘤免疫疗法的应用范围，也可以为肿瘤靶向药物和生物免疫调节剂相结合的疗法寻找机会。小分子药物可以调节如骨髓衍生抑制细胞(MDSCs)、树突状细胞(DCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)发挥免疫抑制作用的细胞，而这些细胞通常不能被免疫检查点抑制剂所调节。对MDSCs、DCs以及TAMs的调节可以通过吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)、精氨酸酶1(ARG1)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、磷酸二酯酶-5(PDE5)介导，而对嘌呤能信号转导的调节可以通过ATP、CD39、CD73、腺苷以及升高的cAMP介导。因此，这些靶点都有可能成为小分子药物作用的位点。精氨酸酶抑制剂的作用机制是通过调节肿瘤微环境进一步来提高免疫系统的细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)的增殖，发挥它的免疫抑制效应进而杀死肿瘤细胞。NO具有多种正性心血管生理效应，如舒张血管、调节局部血流、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板黏附聚集、防止血栓形成等。增加NO生物利用度有望改善内皮功能障碍，进而延缓糖尿病微血管并发症的发生发展。NO是以L-精氨酸为底物由NOS催化生成的，精氨酸酶可以与NOS竞争共同底物鸟氨酸及尿素。因此，精氨酸酶抑制剂可以减弱精氨酸酶与NOS竞争，促使NO生成增加。有研究显示精氨酸酶抑制剂能够抑制免疫同系小鼠的肿瘤生长，伴随着肿瘤生长的抑制，精氨酸的局部浓度的迅速增加，导致肿瘤内的CD3+T细胞的数目增加，这类似于当吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)抑制剂通过IDO阻断色氨酸的降解会导致在肿瘤相关T细胞的肿瘤与活化色氨酸水平的恢复。除在调控精氨酸局部浓度的作用外，精氨酸酶抑制剂也可以与其它靶向T细胞活化的免疫肿瘤治疗药物联合作用，例如CTLA-4和PD-1抗体。这类小分子Arg抑制剂在肾细胞癌，乳腺癌，非小细胞肺癌，急性粒细胞白血病以及Arg介导骨髓来源抑制性细胞相关的肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。它与生物单抗的联合用药将是最可行也是最有效的方案。另外，2016年7月在JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism上的一篇研究(JClinEndocrinolMetab(2016)101(11):3952-3958.)显示了精氨酸酶抑制剂有效改善T2DM微血管并发症内皮功能的疗效，精氨酸酶抑制剂可显著改善患者内皮舒张功能，促使局部微血管血流增加，有效延缓T2DM微血管并发症的发生发展。同时，精氨酸酶抑制剂在糖尿病肾病方面的研究亦引发关注。2015年发表于AmericanJournalofPhysiology(AmericanJournalofPhysiologyRenalPhysiology,2015,309(5):F447)的一篇动物研究显示精氨酸酶制剂可有效延缓糖尿病肾病的进展。精氨酸酶抑制剂可增加糖尿小鼠肾脏髓质血流，减少尿蛋白量。且肾脏病理活检显示精氨酸酶抑制剂可明显改善糖尿病肾病的进展。究其缘由，发现精氨酸酶抑制剂可明显改善肾脏NOS活性，促使NO生成增加。已知精氨酸酶抑制剂在增强细胞抑制肿瘤细胞生长的作用，本专利技术提供作为口服小分子精氨酸酶活来提高肿瘤组织中精氨酸浓度，加速免疫T细胞的增殖并增强其免疫功能，提高肿瘤免疫反应的应答率。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的精氨酸酶抑制剂，本专利技术所述的精氨酸酶抑制剂选自结构为式(I)或其医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同位素或前药：其中R1或R2独立地选自氢、卤素、支链或者支链的烷基、酰基、烯基、炔基、氰基、芳香基、杂芳基或OR基；所述OR基中的R为烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，所述R取代基中的烷基、环烷基、芳基和杂芳基能够进一步被一个或多个卤素、烷氧基，环烷基，杂环烷基取代。优选的，所述化合物选自下表：根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，包括：(1)治疗有效量的至少一种所述化合物或其医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同位素或前药；(2)医药上可接受的药用辅料。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了至少一种所述的化合物或其医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同位素或前药的用途，其用于制备抑制细胞中的精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的医药；根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了至少一种所述的化合物或其医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同位素或前药的用途，其用于制备用于治疗或者预防个体中于精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或症状的医药；其中所述疾病或者症状是：选自以下疾病的心血管病症：全身性高血压、肺动脉高血压PAH、高原肺动脉高血压、缺血再灌注IR损伤、心肌梗塞和动脉粥样硬化；选自囊肿性纤维化和哮喘的费病症；脑膜炎；选自以下疾病的免疫病症：骨髓来源阻抑细胞MDSC介导的T细胞功能性障碍、人类免疫缺陷病毒HIV和自身免疫脑脊髓炎；选自镰状细胞疾病和地中海贫血的溶血性病症；选自以下疾病的肠胃道病症：胃癌、发炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和胃溃疡；勃起功能障碍；干癣、利什曼病、伤口愈合、人类免疫缺陷病毒HIV、B型肝炎病毒HBV或幽门螺杆菌感染。根据本专利技术的又一个方面，可根据化合物的不同结构参考如下方案制备所述化合物：其中R1或R2独立地选自氢、卤素、支链或者支链的烷基、酰基、烯基、炔基、氰基、芳香基、杂芳基或OR基；所述OR基中的R为烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，所述R取代基中的烷基、环烷基、芳基和杂芳基能够进一步被一个或多个卤素、烷氧基，环烷基，杂环烷基取代。在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链的烷基；“卤素”包括氟氯溴碘。本专利技术化合物可以以各种异构体形式存在包含构象、几何和构形异构体且包含(例如)顺式构形或反式构形。本专利技术化合物还可以一或多种互变异构体形式存在，包含单一互变异构体和互变异构体混合物。术语“异构体”涵盖本专利技术化合物的所有异构体形式，包含化合物的互变异构体形式。本申请所阐述的一些化合物可具有不对称中心且由此以不同对映异构体和非对映异构体形式存在。本专利技术化合物可呈光学异构体或非对映异构体的形式。因此，本专利技术涵盖呈光学异构体、非对映异构体和其混合物(包含外消旋混合物)的形式的如本文所阐述的本专利技术化合物和其用途。本专利技术化合物的光学异构体可通过已知技术来获得，例如不对称合成、手性色谱、模拟移动床技术或通过借助采用光学活性拆分剂来化学分离立体异构体。除非另外指示，否则“立体异构体”意指实质上不含化合物的其它立体异构体的所述化合物的一种立体异构体。因此，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将实质上不含化合物的相对对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将实质上不含所述化合物的其它非对映异构体。典型立体异构纯化合物包括大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的所述化合物的其它立体异构体，例如大于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其结构为式(I)所示或式(I)的医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同位素或前药：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其结构为式(I)所示或式(I)的医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同位素或前药：其中R1或R2独立地选自氢、卤素、支链或者支链的烷基、酰基、烯基、炔基、氰基、芳香基、杂芳基或OR基；所述OR基中的R为烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，所述R取代基中的烷基、环烷基、芳基和杂芳基能够进一步被一个或多个卤素、烷氧基，环烷基，杂环烷基取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自下表：3.一种权利要求1所述化合物的制备方法：其特征在于所述制备方法的反应方程式如下：4.一种医药组合物，其包括：(1)治疗有效量的至少一种权利要求1所述化合物或其医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同位素或前药；(2)医药上可接受的药用辅料。5.一种至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同位素或前药的用途，其用于制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅岩，孟凡兵，
申请(专利权)人：南京谷睿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32