一种广谱活性氧簇清除性材料及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种广谱活性氧簇清除性材料及其制备方法和应用。该广谱活性氧簇清除性材料的化学结构为

【技术实现步骤摘要】
一种广谱活性氧簇清除性材料及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药领域，具体是一种广谱活性氧簇清除性材料的组成、制备方法及其在防治炎症相关疾病中的应用。
技术介绍
炎症是基于不同的刺激，人体产生的自动防御性反应[1]。一般来说，局部和系统的炎症反应能够消除感染，促进受损组织的修复和愈合。然而过量和不受控制的急性或慢性炎症反应反而会导致一系列的疾病，包括风湿性关节炎、慢性肺梗阻、肝炎、糖尿病、心脑血管疾病和神经退行性疾病等[2-4]。因此，抗炎对于这一系列疾病的治疗就显得十分重要。一直以来，糖皮质激素和非甾体抗炎药这两大类药物在炎症疾病的治疗过程中发挥着重要作用[5-6]。随着这两大类药物的广泛应用，在病人身上相继体现了许多毒副作用，比如增加了心血管疾病的风险，导致了骨质疏松、胃肠道出血和慢性肾病等[7-8]。为了克服传统小分子治疗药物的这些缺点，临床上开始使用能够靶向到特定的炎症分子、受体或者炎症信号通路的生物制剂来进行抗炎治疗[9-10]。代表性的药物有英夫利昔、依那西普和阿那白滞素等，虽然这些药物取得了一定程度上的成功，但是依然存在着价格昂贵，易产生免疫反应，不耐受等缺点[11]。大量研究表明，基本上所有的炎症疾病的病理过程都和过量的活性氧刺激息息相关[12]。在急性炎症反应过程中，活化的吞噬细胞会产生大量的活性氧来杀死病原体或者其他的入侵物种[13]，但是过量的活性氧会导致局部的组织损伤或者引起慢性炎症[14]。因此，一种行之有效的方法是体外引入具有理想的广谱活性氧清除性的药物来达到治疗炎性病变相关疾病的目的。目前已报道的活性氧清除特性的药物主要集中在合成的或者天然的小分子化合物。4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物和4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物是在生物实验中利用非常广泛的氮氧自由基，具有良好的清除活性氧的作用。动物实验表明氮氧化物能够有效缓解急性和慢性炎症相关疾病，例如急性肺损伤，动脉粥样硬化，胰腺炎，结肠炎等等[15-17]。但是研究亦表明，针对炎症组织全身给药后，小分子活性氧清除药物在体内没有特异性分布、半衰期短、生物利用度低，进而限制了其在临床上的使用[18-19]。为了避免上述小分子抗炎和活性氧清除性试剂的不足，新的策略是将功能化的纳米材料引入炎症相关疾病的治疗方案。许多研究证明了这种策略确实能够有效的治疗炎症相关疾病，含有2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的两性共聚纳米药物在动物实验中取得了较大的成功[20]。但是相关的临床试验表明，单一种类的活性氧清除可能会导致最终并不理想的治疗结果[21]。
技术实现思路
针对上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种广谱活性氧簇清除性材料的组成及制备方法。本专利技术的再一目的是验证其在防治各种炎症或氧化应激损伤相关疾病中的作用。为实现上述目的，本专利技术采取如下措施：本专利技术所述作为广谱活性氧簇清除性材料，其的化学结构为其中：n＝6、7或8，分别对应活性氧清除性α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精材料；R1为-H、且每个环糊精分子中至少有一个R1基团为R2为-H、且每个环糊精分子中至少有一个R2基团为上述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法，包括以下步骤：(1)氮气保护下，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物与1～5倍量的N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂Ⅰ中反应，得咪唑羰基2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物。(2)催化剂存在下，环糊精与1～100倍量步骤(1)所得的咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物在强极性有机溶剂中于4～100℃下反应2～100h；然后在混合溶剂中沉淀、离心收集，干燥，得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的环糊精材料。(3)氮气保护下，苯硼酸频哪醇酯衍生物与1～10倍量的N,N'-羰基二咪唑或三光气在有机溶剂Ⅰ中反应，得苯硼酸频哪醇酯衍生物。(4)催化剂存在下，步骤(2)所得产物与1～100倍量步骤(3)所得的苯硼酸频哪醇酯衍生物在强极性有机溶剂中于4～100℃下反应2～100h；然后在水中沉淀、离心收集，最后干燥，即得广谱活性氧簇清除性材料。在上述制备方法中，步骤(1)中所述2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔数与有机溶剂Ⅰ的体积比为1mmol：1～10mL。在上述制备方法中，步骤(2)所述催化剂与咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔比为1：0.1～8；所述咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔数与强极性有机溶剂的体积之比为1mmol：0.5～10mL；所述咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔数和混合溶剂的体积之比为1mmol：1～100mL。所述混合溶剂为乙醇/乙醚或甲醇/乙醚，比例为1mL：1～10mL。在上述制备方法中，步骤(3)所述N,N'-羰基二咪唑或三光气的摩尔数与有机溶剂I的体积之比为1mmol：1～5mL。在上述制备方法中，步骤(4)所述催化剂与苯硼酸频哪醇酯衍生物的摩尔比为1：0.1～5；所述苯硼酸频哪醇酯衍生物的摩尔数与强极性有机溶剂的体积之比为1mmol：0.5～10mL。在上述制备方法中，各试剂可进行如下选择：所述有机溶剂I为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯；所述催化剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或4-二甲氨基吡啶；强极性有机溶剂为N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。本专利技术的广谱活性氧簇清除性材料在制备治疗炎症或氧化应激损伤相关疾病的药物中的应用，其特征在于：所述炎症包括变态反应性炎症、非特异性炎症以及感染性炎症。所述的非特异性炎症为物理性炎症，包括外伤或手术引起的红肿、疼痛；感染性炎症包括细菌、细菌产物或病毒造成的炎症；炎症相关性疾病包括动脉粥样硬化，缺血再灌注损伤或者肿瘤术后复发等相关疾病。上述广谱活性氧簇清除性材料在制备治疗腹膜炎、急性肺损伤、哮喘、药物导致的肝毒性和/或动脉粥样硬化的药物中的应用。本专利技术以腹膜炎、急性肺损伤、哮喘、药物导致的肝毒性和动脉粥样硬化为模型，验证本专利技术的药物在防治炎症相关疾病中的作用。本专利技术所述的炎症包括变态反应性炎症、非特异性炎症以及感染性炎症。具体可以是广谱活性氧簇清除性材料在制备预防或治疗腹膜炎相关疾病、预防或治疗急性肺损伤药物中的应用。其中所述广谱活性氧簇清除性材料的给药方式包括口服、静脉注射、皮下注射、肌肉注射，以及以上方式的任意组合。本专利技术的有益效果在于：(1)由所述广谱活性氧簇清除性材料制备的纳米粒具有良好的体内生物相容性，在体内可降解，且降解产物对机体无毒副作用。且广谱活性氧簇清除性材料易溶于甲醇、乙醇、乙腈等常见溶剂。(2)所述广谱活性氧簇清除性材料在环糊精骨架上通过共价键同时连接了哌啶氮氧化物和苯硼酸频哪醇酯单元，能够实现广谱性活性氧的同时有效清除。该广谱活性氧簇清除性材料在清除双氧水、次氯酸根、超氧阴离子和羟自由基方面明显优于单一种类的活性氧清除性材料；(3)所述广谱活性氧簇清除性材料局部或静脉注射给药后，能够响应与炎症性病灶局部的高活性氧微环境，易于在炎症病灶部位靶向富集，释放自由基清除剂而发挥药效。(4)所述广谱活本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种广谱活性氧簇清除性材料，所述广谱活性氧簇清除性材料的化学结构为

【技术特征摘要】
1.一种广谱活性氧簇清除性材料，所述广谱活性氧簇清除性材料的化学结构为其中：n＝6、7或8，分别对应活性氧清除性α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精材料；R1为-H、且每个环糊精分子中至少有一个R1基团为R2为-H、且每个环糊精分子中至少有一个R2基团为2.权利要求1所述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)氮气保护下，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物与1～5倍量的N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂Ⅰ中反应，得咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物；(2)催化剂存在下，环糊精与1～100倍量步骤(1)所得的咪唑羰基活化的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物在强极性有机溶剂中于4～100℃下反应2～100h；然后在混合溶剂中沉淀、离心收集，干燥，得到修饰了2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的环糊精材料；(3)氮气保护下，苯硼酸频哪醇酯衍生物与1～10倍量的N,N'-羰基二咪唑或三光气在有机溶剂Ⅰ中反应，得苯硼酸频哪醇酯衍生物；(4)催化剂存在下，步骤(2)所得产物与1～100倍量步骤(3)所得的苯硼酸频哪醇酯衍生物在强极性有机溶剂中于4～100℃下反应2～100h；然后在水中沉淀、离心收集，最后干燥，即得广谱活性氧簇清除性材料。3.根据权利要求2所述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物衍生物的摩尔数与有机溶剂Ⅰ的体积比为1mmol：1～10mL。4.根据权利要求2所述广谱活性氧簇清除性材料的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述催化剂与咪唑羰基活...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建祥，胡厚源，李兰兰，窦寅，王玉泉，张定林，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军军医大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50