1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种式(I)1H‑吲哚‑2‑甲酰胺衍生物及其制备方法，包括以下步骤：式(II)化合物与氢氧化钠进行水解反应，合成式(III)化合物；式(III)化合物与H2NR2进行酰胺化反应，合成式(IV)化合物；式(IV)化合物与卤代R1进行亲核取代反应，合成式(V)化合物；式(IV)化合物与选择性氟试剂进行亲电取代反应，合成式(VI)化合物；式(VI)化合物与卤代R1进行亲核取代反应，合成式(I)化合物。本发明专利技术公开的所述式(I)1H‑吲哚‑2‑甲酰胺衍生物是一类对CB2受体具有高亲和力、高选择性、高活性的激动剂，可潜在用于治疗多发性硬化症、自身免疫性疾病、骨质疏松症、关节痛、炎症痛、神经退行性等多种疾病。

【技术实现步骤摘要】
1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，涉及1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用，作为选择性大麻素2型受体激动剂，可用于制备治疗由大麻素2型受体介导的多发性硬化症的药物。
技术介绍
大麻素受体属于G蛋白偶联受体大家族，7次跨膜结构，有两种亚型，一种亚型为大麻素1型受体(CB1)；另一种亚型为大麻素2型受体(CB2)。CB1受体和CB2受体的完整氨基酸序列有44％同源相似性，在7次跨膜区域有68％的同源相似性，人类CB1受体由472个氨基酸构成，主要分布在中枢神经系统，CB2受体由360个氨基酸组成，主要分布在外周神经系统(VanSickle,M.Detal.Science2005,310,329-332.)。大麻素受体属于Gi/o型G蛋白偶联受体，通过该种受体可以激活多重细胞内信号转导通路。G-蛋白偶联受体(GPCRs)是细胞膜表面受体最大的家族，其对例如激素，神经递质，有气味的的物质甚至光等物质与细胞反应起关键作用(KristiansenK.PharmacolTher.2004；103:21–80.)。异源三聚体G蛋白包括一个α亚基，和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1H‑吲哚‑2‑甲酰胺衍生物，其特征在于，其结构如以下式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，其结构如以下式(I)所示：其中，n>＝0，R1选自氢、五元氮杂环、五元硫杂环、五元氧杂环、五元氮氧杂环、六元氧杂环、六元氮氧杂环、一氟取代C1-C10烷基、二氟取代的C1-C10烷基、三氟取代的C1-C10烷基、对甲苯磺酰基、醛基、羧基、氨基、羟基、氰基、胍基；R2选自金刚烷基、C1-C10烷基、C1-C10环烷基、苯基；R3选自氢、卤素；R4选自氢、C1-C10烷氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；R5选自氢、C1-C10烷氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；R6选自氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基。2.如权利要求1所述的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，R1选自氢原子、五元氮杂环、五元硫杂环、五元氧杂环、五元氮氧杂环、六元氧杂环、六元氮氧杂环、一氟取代的C1-C10烷基、二氟取代的C1-C10烷基、三氟取代的C1-C10烷基、对甲苯磺酰基、醛基、羧基、氨基、羟基、氰基、胍基；R2选自金刚烷基、环己基、环戊基、叔丁基、苯基；R3选自氢、氟；R4选自氢、甲氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；R5选自氢、甲氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；R6选自氢、甲基、甲氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基。3.如权利要求1所述的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，R1选自H、R2选自R3选自氢、氟；R4选自氢；R5选自氢、R6选自氢。4.如权利要求1所述的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，所述1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物：(1)N-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(2)N-(金刚烷-1-基)-1-戊基-1H-吲哚-2-甲酰胺；(3)N-(金刚烷-1-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；(4)N-(金刚烷-1-基)-5-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-甲酰胺；(5)N-(金刚烷-1-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(6)N-(金刚烷-1-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(7)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(8)N-(金刚烷-1-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲酰胺；(9)N-(金刚烷-1-基)-1-((2-氧代恶唑烷-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(10)N-(金刚烷-1-基)-1-(2-(2-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(11)N-(金刚烷-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(12)N-(金刚烷-1-基)-1-((2-(噻吩-3-基甲基)噻吩-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(13)1-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-N-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(14)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氰基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(15)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氟戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(16)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氧代戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(17)N-(金刚烷-1-基)-1-(5,5-二氟戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(18)N-(叔丁基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(19)N-(叔丁基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(20)N-环己基-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(21)N-环己基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(22)N-环戊基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(23)N-环戊基-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(24)1-(4-氰基丁基)-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺；(25)N-苯基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(26)5-(2-(金刚烷-1-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)戊酸；(27)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氨基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(28)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(29)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-胍基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(30)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氨基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(31)N-(金刚烷-1-基)-1-(3-羟丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(32)N-(金刚烷-1-基)-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(33)N-(金刚烷-1-基)-1-(2-氰基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；(34)N-(金刚烷-1-基)-1-(6-羟基己基)-1H...

【专利技术属性】
技术研发人员：于丽芳，谢欣，石英，王志龙，计悦阳，段彦辉，杨帆，李静，汤杰，
申请(专利权)人：华东师范大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31