一种C21甾类21位乙酰化反应工艺制造技术

一种C21甾类21位乙酰化反应工艺，所述的C21甾类为泼尼松龙或氢化可的松或地塞米松或倍他米松，采用C21甾类与乙酸酐进行乙酰化反应，所述的C21甾类与乙酸酐进行的乙酰化反应在混合溶剂中进行，以乙酸碱金属盐作为催化剂，在惰性气体的保护气氛下进行，所述的混合溶剂为四氢呋喃与丙酮的混合溶剂，混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为2‑9:1。本发明专利技术采用不含氨氮的四氢呋喃与丙酮的混合溶剂代替高毒、高氨氮的吡啶及二甲基甲酰胺，不再产生高氨氮废水，减少了环境污染。

A 21 step acetylation process for C21 steroids

A 21-position acetylation process for C21 steroids is described. The C21 steroids are prednisolone or hydrocortisone or dexamethasone or betamethasone. The C21 steroids are acetylated with acetic anhydride by using C21 steroids. The acetylation reaction between C21 steroids and acetic anhydride is carried out in a mixed solvent with alkali metal salts of acetic acid as catalysts. The mixed solvent is a mixture of tetrahydrofuran and acetone, in which the weight ratio of tetrahydrofuran to acetone is 2 9:1. The invention adopts a mixed solvent of tetrahydrofuran and acetone without ammonia nitrogen instead of pyridine and dimethylformamide with high toxicity and ammonia nitrogen, thus no longer producing high ammonia nitrogen wastewater and reducing environmental pollution.

【技术实现步骤摘要】
一种C21甾类21位乙酰化反应工艺
本专利技术涉及化学领域，特别涉及C21甾类21位乙酰化反应工艺，属于化学制药

技术介绍
C21甾类21位乙酰化物如醋酸泼尼松龙、醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、醋酸倍他米松等是重要的肾上腺糖皮质激素类药品，主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘、过敏性、非感染性皮肤病和一些增生性皮肤疾患。有非常显著的抗炎作用和免疫抑制作用。C21甾类21位乙酰化物主要由C21甾类与乙酸酐反应制得，如泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松、倍他米松与乙酸酐反应分别制得醋酸泼尼松龙、醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、醋酸倍他米松。这几种药物传统的乙酰化合成工艺多采用吡啶为溶剂兼催化剂进行反应制得（见《医药工业汇编》1980年）。由于吡啶俗称“氮苯”，价格昂贵，不利于回收，严重污染环境，寻找绿色溶剂替代吡啶，一直是研发人员的技术难点。中国以下专利申请曾公开了几种代表性去除吡啶的乙酰化工艺：1、公开号为：CN1603333，它是采用C3-C5的脂肪酮作溶剂，加入一定的醋酸盐，由氢化可的松、醋酸、醋酐合成制备醋酸氢化可的松。虽用脂肪酮的低毒溶剂代替了吡啶，但工艺合成较复杂，所得产品收率较低，质量较差。溶剂用量大、成本高、无法回收等，不适用大生产；2、公开号为：CN101781349A，它采用偶极非质子作溶剂，加入有机胺作催化剂（三乙胺等），制备醋酸氢化可的松。虽该方法也能代替吡啶，但有机胺含氨氮太高，后续废水处理成本较高，不经济。而且收率上距理论收率相差太多，不适用工业化生产；3、公开号为CN104710494A是申请人开发的一种替代吡啶的工艺，制备醋酸氢化可的松和醋酸泼尼松龙，它采用在偶极非质子溶剂中进行乙酰化反应，偶极非质子溶剂代表溶剂为二甲基甲酰胺，该溶剂经过反应后进入废水中，产生大量的含氨氮废水，废水处理成本太高，在绿色环保上仍是一大弊端。4、申请号为：CN200710061254.4：在制备醋酸倍他米松时，采用偶极非质子作溶剂二甲基甲酰胺、醋酸、乙酸钾体系，该工艺仍然未脱离高氨氮废水的污染。还有相关文献报道，采用二氯甲烷做溶剂、三乙胺做催化剂，以地塞米松为原料，合成醋酸地塞米松，该方法一者，工序复杂，二氯甲烷不好回收，成本高；二者，仍采用三乙胺，杜绝不了高氨氮废水的排放。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服目前的C21甾类21位乙酰化反应工艺中选用的溶剂存在的上述问题，提供一种C21甾类21位乙酰化反应工艺。为实现本专利技术的目的，采用了下述的技术方案：一种C21甾类21位乙酰化反应工艺，所述的C21甾类为泼尼松龙或氢化可的松或地塞米松或倍他米松，采用C21甾类与乙酸酐进行乙酰化反应，所述的C21甾类与乙酸酐进行的乙酰化反应在混合溶剂中进行，以乙酸碱金属盐作为催化剂，在惰性气体的保护气氛下进行，所述的混合溶剂为四氢呋喃与丙酮的混合溶剂，混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为2-9:1；进一步的；所述的混合溶剂的用量以重量计为C21甾类原料的5-10倍，所述的混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为5-8:1，所述的C21甾类与乙酸酐的重量用量比为1：0.4-2.0；所述的乙酸碱金属催化剂为乙酸钠或乙酸钾或乙酸钡；用量为C21甾类原料重量的0.03-0.5倍；进一步的；所述的乙酰化反应在惰性气体保护下于30-50℃回流反应3-6小时后，加入甲醇淬灭，减压浓缩后冲入10倍0-5℃水中水析后过滤干燥，得到C21甾类21位乙酰化物，C21甾类21位乙酰化物指醋酸泼尼松龙或醋酸氢化可的松或醋酸地塞米松或醋酸倍他米松。本专利技术采用不含氨氮的四氢呋喃与丙酮的混合溶剂代替高毒、高氨氮的吡啶及二甲基甲酰胺，不再产生高氨氮废水，减少了环境污染，节约了劳动成本，降低了工人伤害，提高了收率和产品质量。四氢呋喃和丙酮经过蒸馏回收可以循环套用，大大节约了成本。适用于大规模的工业化生产。具体实施方式为了更充分的解释本专利技术的实施，提供本专利技术的实施实例，这些实施实例仅仅是对本专利技术的阐述，不限制本专利技术的范围。本专利技术中的惰性气体指氮气和氦、氖、氩、氪、氙、氡气体。实施例1将10g泼尼松龙、1g乙酸钠、50ml四氢呋喃与丙酮的混合溶剂（混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为8:1），加入干燥洁净的反应瓶内，氮气保护，搅拌溶解升温至40℃，再加入2倍乙酸酐，保温反应3小时，TLC检测反应完全，加入甲醇淬灭，减压浓缩，倒入5℃的水中，搅拌水析，过滤干燥，得1.09g醋酸泼尼松龙。收率109%，甾体纯度99.5%。实施例2将10g泼尼松龙、0.8g乙酸钠、50ml四氢呋喃与丙酮的混合溶剂（混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为7:1），加入干燥洁净的反应瓶内，氮气保护，搅拌溶解升温至40℃，再加入1.5倍乙酸酐，保温反应4小时，TLC检测反应完全，加入甲醇淬灭，减压浓缩，倒入5℃的水中，搅拌水析，过滤干燥，得1.1g醋酸泼尼松龙。收率110%，甾体纯度99.4%。实施例3将10g泼尼松龙、0.8g乙酸钠、50ml四氢呋喃与丙酮的混合溶剂（混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为3:1），加入干燥洁净的反应瓶内，氮气保护，搅拌溶解升温至40℃，再加入1.5倍乙酸酐，保温反应4小时，TLC检测反应完全，加入甲醇淬灭，减压浓缩，倒入5℃的水中，搅拌水析，过滤干燥，得1.03g醋酸泼尼松龙。收率103%，甾体纯度99.2%。实施例4将10g泼尼松龙、1g乙酸钾、50ml四氢呋喃与丙酮的混合溶剂（混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为3:1），加入干燥洁净的反应瓶内，氮气保护，搅拌溶解升温至40℃，再加入2倍乙酸酐，保温反应3小时，TLC检测反应完全，加入甲醇淬灭，减压浓缩，倒入5℃的水中，搅拌水析，过滤干燥，得1.1g醋酸泼尼松龙。收率110%，甾体纯度99.4%。实施例5将10g氢化可的松、1g乙酸钠、100ml四氢呋喃与丙酮的混合溶剂（混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为7:1），加入干燥洁净的反应瓶内，氮气保护，搅拌溶解升温至40℃，再加入2倍乙酸酐，保温反应3小时，TLC检测反应完全，加入甲醇淬灭，减压浓缩，倒入5℃的水中，搅拌水析，过滤干燥，得1.09g醋酸氢化可的松。收率109%，甾体纯度99.5%。实施例6将10g氢化可的松、1g乙酸钾、100ml四氢呋喃与丙酮的混合溶剂（混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为8:1），加入干燥洁净的反应瓶内，氮气保护，搅拌溶解升温至40℃，再加入2倍乙酸酐，保温反应4小时，TLC检测反应完全，加入甲醇淬灭，减压浓缩，倒入5℃的水中，搅拌水析，过滤干燥，得1.10g醋酸氢化可的松。收率110%，甾体纯度99.5%。实施例7将10g氢化可的松、1g乙酸钾、100ml四氢呋喃与丙酮的混合溶剂（混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为3:1），加入干燥洁净的反应瓶内，氮气保护，搅拌溶解升温至40℃，再加入2倍乙酸酐，保温反应4小时，TLC检测反应完全，加入甲醇淬灭，减压浓缩，倒入5℃的水中，搅拌水析，过滤干燥，得1.02g醋酸氢化可的松。收率102%，甾体纯度99.1%。实施例8将10g氢化可的松、0.5g乙酸钠、100ml四氢呋喃，加入干燥洁净的反应瓶内，氮气保护，搅拌溶解升温至50℃，再加入1.5倍乙酸酐，保温反应4小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种C21甾类21位乙酰化反应工艺，所述的C21甾类为泼尼松龙或氢化可的松或地塞米松或倍他米松，采用C21甾类与乙酸酐进行乙酰化反应，其特征在于：所述的C21甾类与乙酸酐进行的乙酰化反应在混合溶剂中进行，以乙酸碱金属盐作为催化剂，在惰性气体的保护气氛下进行，所述的混合溶剂为四氢呋喃与丙酮的混合溶剂，混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为2‑9:1。

【技术特征摘要】
1.一种C21甾类21位乙酰化反应工艺，所述的C21甾类为泼尼松龙或氢化可的松或地塞米松或倍他米松，采用C21甾类与乙酸酐进行乙酰化反应，其特征在于：所述的C21甾类与乙酸酐进行的乙酰化反应在混合溶剂中进行，以乙酸碱金属盐作为催化剂，在惰性气体的保护气氛下进行，所述的混合溶剂为四氢呋喃与丙酮的混合溶剂，混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为2-9:1。2.根据权利要求1所述的一种C21甾类21位乙酰化反应工艺，其特征在于：所述的混合溶剂的用量以重量计为C21甾类原料的5-10倍，所述的混合溶剂中四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟栋梁，李合兴，姬卫忠，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41