本发明专利技术公开了氧化钇纳米颗粒在制备预防和治疗急性肝功能衰竭药物中的应用，所述氧化钇纳米颗粒的粒径为5‑200nm。实验显示Y2O3纳米颗粒与小鼠巨噬细胞和小鼠具有良好的生物相容性，Y2O3纳米颗粒可减轻LPS诱导的氧化应激及其诱发的炎症反应，包括抑制炎症介质的表达。由于Y2O3纳米颗粒对小鼠氧化应激、炎症反应及急性肝功能衰竭均有改善作用，表明Y2O3纳米颗粒有可能用作治疗AHF的有效治疗剂。
Application of yttria nanoparticles in the preparation of drugs for prevention and treatment of acute liver failure
The invention discloses the application of yttrium oxide nanoparticles in the preparation of drugs for preventing and treating acute liver failure. The diameter of the yttrium oxide nanoparticles is 5 to 200 nm. Y2O3 nanoparticles have good biocompatibility with mouse macrophages and mice. Y2O3 nanoparticles can alleviate LPS-induced oxidative stress and inflammation, including inhibiting the expression of inflammatory mediators. Y2O3 nanoparticles can improve oxidative stress, inflammation and acute liver failure in mice, indicating that Y2O3 nanoparticles may be used as an effective therapeutic agent for AHF.
【技术实现步骤摘要】
氧化钇纳米颗粒在制备预防和治疗急性肝功能衰竭药物中的应用
本专利技术涉及医药
，特别是涉及氧化钇纳米颗粒的新用途，即在制备预防和治疗急性肝功能衰竭药物中的应用。
技术介绍
急性肝功能衰竭(AHF)是指患者原来无肝脏疾病，突然出现大量肝细胞坏死或肝功能异常，并在首发症状出现后8周内出现肝性脑病的一种危及生命的严重临床综合征。急性肝功能衰竭是由细菌、外伤、病毒性肝炎等肝毒性药物引起的，死亡率高，大约在70％～80％以上。目前，急性肝功能衰竭的详细机制仍不明确，但是，过度的炎症反应导致组织损伤被普遍认为是急性肝衰竭的主要病理机制之一。炎症小体是一种细胞浆中的多蛋白复合物，是机体固有免疫的重要组分之一，NLRP3炎症小体主要是由NLRP3受体蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase-1)三部分形成，其能够识别不同病原体的分子模式，导致细胞因子及炎症介质的释放，而过度的炎症反应会造成细胞和组织损伤。炎症小体在多种肝脏疾病中发挥重要作用，研究表明，NLRP3炎症小体的激活在急性肝衰竭中发挥重要作用，抑制NLRP3炎症小体活化是目前治疗急性肝衰竭的潜在治疗靶点。至今在临床治疗中，除了肝移植之外，还没有有效的治疗干预措施。因此，寻找一种安全和有效的急性肝功能衰竭的治疗药物是本领域亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的不足，第一方面，提供氧化钇纳米颗粒的新用途，即氧化钇纳米颗粒在制备预防和/或治疗急性肝功能衰竭药物中的应用，所述氧化钇纳米颗粒的粒径为5-200nm(优选10-100nm，更优选50-90nm)。所述氧化钇纳米颗粒的使用剂量为2.5-200mg/kg(体重)，优选20-40mg/kg(体重)，更优选30mg/kg(体重)。第二方面，本专利技术提供氧化钇纳米颗粒在制备通过减轻炎症反应预防和治疗相关疾病药物中的应用，所述氧化钇纳米颗粒的粒径为5-200nm(优选10-100nm，更优选50-90nm)；所述疾病优选急性肝功能衰竭。所述氧化钇纳米颗粒通过抑制炎症小体减轻炎症反应。所述氧化钇纳米颗粒抑制LPS诱导的细胞炎症因子IL-6的mRNA表达20％以上。所述氧化钇纳米颗粒抑制LPS诱导的细胞炎症因子IL-1β的mRNA表达15％以上。所述氧化钇纳米颗粒抑制LPS诱导的细胞炎症因子分泌量20％以上。第三方面，本专利技术提供氧化钇纳米颗粒在制备通过减轻肝脏氧化应激水平预防和治疗相关疾病药物中的应用，所述氧化钇纳米颗粒的粒径为5-200nm(优选10-100nm，更优选50-90nm)；所述疾病优选急性肝功能衰竭。所述氧化钇纳米颗粒通过清除自由基减轻肝脏氧化应激水平。所述氧化钇纳米颗粒抑制LPS诱导的细胞氧自由基水平增加25％以上。所述氧化钇纳米颗粒抑制LPS诱导的细胞线粒体氧自由基水平增加20％以上。第四方面，本专利技术提供氧化钇纳米颗粒在制备通过减轻炎症反应和/或肝脏氧化应激水平预防和治疗相关疾病药物中的应用，所述氧化钇纳米颗粒的粒径为5-200nm(优选10-100nm，更优选50-90nm)；所述疾病优选急性肝功能衰竭。本专利技术提供了一种潜在的用于治疗和/或预防AHF的纳米粒子治疗剂——氧化钇(Y2O3)纳米颗粒，。本专利技术采用了与临床上AHF相似的脂多糖/D-半乳糖胺(LPS/D-GalN)诱导的小鼠肝功能衰竭模型研究氧化钇纳米颗粒对其的作用，并探讨了Y2O3纳米颗粒对LPS诱导的小鼠巨噬细胞的体外作用，评价其对LPS/D-GalN诱导的小鼠肝功能衰竭模型的治疗作用。实验显示Y2O3纳米颗粒与小鼠巨噬细胞和小鼠具有良好的生物相容性，Y2O3纳米颗粒可减轻LPS诱导的氧化应激及其诱发的炎症反应，包括抑制炎症介质的表达。由于Y2O3纳米颗粒对小鼠氧化应激、炎症反应及急性肝功能衰竭均有改善作用，表明Y2O3纳米颗粒有可能用作治疗AHF的有效药物。附图说明图1所示为Y2O3纳米颗粒的电镜照片；图2所示为Y2O3纳米颗粒的X射线衍射图谱；图3所示为Y2O3纳米颗粒的紫外可见吸收图谱；图4所示为细胞内炎症因子IL-6mRNA表达水平柱状图；图5所示为细胞内炎症因子IL-1βmRNA表达水平柱状图；图6所示为细胞培养上清中IL-6和IL-1β含量柱状图；图7所示为IPA高级分析结果通路图；图8所示为细胞内活性氧检测实验中的DHE染色荧光图；图9所示为细胞内活性氧检测实验中的线粒体氧化应激染色荧光图；图10所示为小鼠体内肝脏氧化应激实验中肝组织MDA含量的柱状图；图11所示为小鼠体内肝脏炎症反应实验中肝组织MPO含量的柱状图；图12所示为FHF模型小鼠肝组织病理切片的照片。具体实施方式由于稀土纳米材料具有独特的光、热、催化等性能，氧化钇作为其中的一种新型无机材料，广泛用于高温涂层材料、先进陶瓷材料、发光材料等领域。随着纳米技术的发展，稀土纳米材料越来越多地应用于生物医学领域，氧化钇纳米材料被大量用于荧光探针、药物载体及骨支架材料等领域。目前，氧化钇纳米颗粒在AHF中的治疗作用尚未有相关研究报道。专利技术人在研究中发现：急性肝功能衰竭发病机制的核心除了炎症反应会导致肝损伤外，大量的活性氧(ROS)也会导致肝损伤。细菌脂多糖、过量药物、手术或创伤等的初始损伤会引起肠通透性改变，诱导肠内毒素和细菌的易位增加，导致巨噬细胞和中性粒细胞等产生大量的ROS和炎性细胞因子，最终导致肝损伤的发生。因此，专利技术人分析减少ROS、降低肝脏氧化应激水平也可以作为预防或减轻AHF的潜在治疗靶点。虽然有实验表明氧化钇纳米颗粒能够提高HEK293细胞中氧化应激水平而促进HEK293细胞凋亡(SelvarajV.,BodapatiS.,MurrayE.,等InternationalJournalofNanomedicine,2014,9,1379–1391)，但是专利技术人通过对氧化钇纳米颗粒剂量、表面特性及理化特性差异进行大量研究后，筛选出了氧化钇纳米颗粒能够清除自由基同时抑制炎症小体的特定剂量，降低肝脏氧化应激水平，从而发挥减轻急性肝损伤的作用。于是，本专利技术提出了氧化钇纳米颗粒的一种新用途，即用于制备预防和治疗急性肝功能衰竭的药物。以下结合具体实施例，更具体地说明本专利技术的内容，并对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例绝非对本专利技术进行限制。目前，D-氨基半乳糖(dgalactosamine，D-GalN)联合脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的肝功能衰竭是一种行之有效的实验模型，本实施例即采用这种实验模型评价氧化钇纳米颗粒的效果。一、Y2O3纳米颗粒的表征1、Y2O3纳米颗粒的获得氧化钇纳米颗粒购买自南京吉仓纳米科技有限公司(产品批号：JC170426)，粒径为70-90nm。2、Y2O3纳米颗粒的粒径在室温条件下，将Y2O3纳米颗粒悬浮于乙醇溶液中，浓度为0.1mg/mL。利用FEITecnaiG2F20透射电子显微镜(FEICompany，美国)测定Y2O3纳米颗粒的粒径大小，结果见图1。3、Y2O3纳米颗粒的X射线衍射利用BrukerD8AdvanceX射线衍射仪(Bruker，德国)检测固体Y2O3纳米颗粒的X射线衍射图像，结果见图2。4、Y2O3纳米颗粒的紫外可见本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.氧化钇纳米颗粒在制备预防和治疗急性肝功能衰竭药物中的应用，其特征在于，所述氧化钇纳米颗粒的粒径为5‑200nm(优选10‑100nm，更优选50‑90nm)。
【技术特征摘要】
1.氧化钇纳米颗粒在制备预防和治疗急性肝功能衰竭药物中的应用，其特征在于，所述氧化钇纳米颗粒的粒径为5-200nm(优选10-100nm，更优选50-90nm)。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述氧化钇纳米颗粒的使用剂量为2.5-200mg/kg(体重)，优选20-40mg/kg(体重)，更优选30mg/kg(体重)。3.氧化钇纳米颗粒在制备通过减轻炎症反应预防和治疗相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述氧化钇纳米颗粒的粒径为5-200nm(优选10-100nm，更优选50-90nm)；所述疾病优选急性肝功能衰竭；优选的，所述氧化钇纳米颗粒通过抑制炎症小体减轻炎症反应。4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述氧化钇纳米颗粒抑制LPS诱导的细胞炎症因子IL-6的mRNA表达20％以上。5.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述氧化钇纳米颗粒抑制LPS诱导的细胞炎症因子IL-1β的mRNA表达15％...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈赣，周虹，宋翔，尚攀，尤国兴，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11
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