罗哌卡因介孔生物活性玻璃复合微球制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及到罗哌卡因介孔生物活性玻璃复合微球制备工艺，包括以下步骤：步骤1：SiO2胶体晶模板的制备；步骤2：反胶体晶碳模板的制备；步骤3：MBGs的制备；步骤4：药物在MBGs中的负载；步骤5：复合微球的制备；在步骤5中，首先将MBGs及载药‑MBGs粉末分散均匀，平铺在平整光洁且表面强度足够的平面上，再将另一个平整光洁且硬度足够的表面压在MBGs及载药‑MBGs粉末上进行加压，调整好加压压力，然后逐滴在MBGs及载药‑MBGs粉末周围滴加PEG和PLA‑PEG的氯仿溶液，润湿即可，常温下保持通风至氯仿挥发完毕。

Preparation of ropivacaine mesoporous bioactive glass composite microspheres

The invention relates to the preparation process of ropivacaine mesoporous bioactive glass composite microspheres, including the following steps: step 1: preparation of SiO 2 colloidal crystal template; step 2: preparation of anti-colloidal crystal carbon template; step 3: preparation of MBGs; step 4: loading of drugs in MBGs; step 5: preparation of composite microspheres; step 5: preparation of composite microspheres; step 3: preparation of anti-colloidal crystal carbon template; step 3: preparation of MBGs; step 4: loading of Firstly, MBGs and drug-loaded MBGs powder were dispersed evenly and spread on a smooth and smooth surface with sufficient surface strength. Then another smooth and smooth surface with sufficient hardness was pressed on MBGs and drug-loaded MBGs powder to adjust the pressure. Then, PEG and PLA were added around MBGs and drug-loaded MBGs powder one by one. The chloroform solution of PEG can be wetted and kept at room temperature until the chloroform is evaporated.

【技术实现步骤摘要】
罗哌卡因介孔生物活性玻璃复合微球制备工艺
本专利技术涉及缓释药物制备
，尤其是涉及罗哌卡因介孔生物活性玻璃复合微球制备工艺
技术介绍
疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。急性疼痛常与手术创伤、组织损伤或某些疾病状态有关，持续时间通常短于1个月，属伤害性疼痛。术后疼痛是指手术后即刻发生的急性疼痛，通常持续时间不超过7天，在创伤大的胸科和需长时间功能锻炼的关节置换等手术，有时镇痛需持续数周。肢体术后疼痛对患者术后恢复质量和功能锻炼产生严重负面影响。手术后持续性疼痛，通过单次注射局麻药存在镇痛时间不足和剂量掌握的问题，镇痛泵给药需要置管，且可产生导管移位及感染等诸多相关问题。生物活性玻璃(BG)自从1971年被美国的Hench教授发现之后，引起人们广泛的关注。与传统生物活性玻璃相比，介孔生物活性玻璃(MBG)显示出更好的骨重建能力和生物相容性。MBG具有介孔相(2～50nm)、较大的比表面积和孔容，而丰富的表面硅羟基则可提供较多的活性位点，从而可以达到较高的药物负载量。研究者也通过实验研究扩展MBG在药物释放及生物医学领域的应用。MBG作为药物载体的优势在于：载体本身具有无毒性、无生理活性及更好的生物降解性、生物相容性；药物组装后能够保持药物结构的完整性；介孔分子筛表面丰富的硅羟基可作为和药物分子相互作用的活性位点，使药物分子易于均匀地负载到孔道中和孔道的表面发生作用，使得药物分子牢固的载入到孔道中。通过调节组装条件和介孔分子筛的各项参数，不仅可以调节药物组装量的大小，同时，可以有效的控制药物分子的释放速率，从而达到使药物缓释或者控释的目的。但是到目前为止以MBG为载体的罗哌卡因缓释给药系统还没有相关研究。2017年，纪立军团队报道了利用三维有序大孔碳模板可以精确控制合成高度单分散的磁性MBGMs。并将其与PEG-PLA嵌段共聚物复合制备磁性MBGMs/PEG-PLA复合微球，同时研究了三氧化二砷、阿那曲唑及布洛芬等药物在MBGMs/PEG-PLA复合微球这种新材料中的负载和释放行为，确定该复合微球适合负载药物。研究发现，药物的释放行为可通过聚合物包覆层的亲疏水性和厚度控制。PEG-PLA的亲疏水性因二者分子量的不同而不同，因此可以通过使用具有不同分子量的PEG-PLA包覆层控制药物的释放行为。但是PEG-PLA包覆层控制药物的释放行为受到PEG-PLA浓度、分子量、包覆层厚度等多种因素的影响，因此，实验室中需要找到一种可以快速调整PEG-PLA包覆层控制药物的释放速度的方法，以利于研究在不同药物释放速度下，罗哌卡因介孔生物活性玻璃复合微球的性质。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本申请提供了罗哌卡因介孔生物活性玻璃复合微球制备工艺。本专利技术的技术方案如下：罗哌卡因介孔生物活性玻璃复合微球的制备工艺，包括以下步骤：步骤1：SiO2胶体晶模板的制备；步骤2：反胶体晶碳模板的制备；步骤3：MBGs的制备；步骤4：药物在MBGs中的负载，得到载药-MBGs粉末；步骤5：复合微球的制备；在步骤5中，首先将MBGs及载药-MBGs粉末分散均匀，平铺在平整光洁且表面强度足够的平面上，再将另一个平整光洁且硬度足够的表面压在MBGs及载药-MBGs粉末上进行加压，调整好加压压力，然后逐滴在MBGs及载药-MBGs粉末周围滴加PEG和PLA-PEG的氯仿溶液，润湿即可，常温下保持通风至氯仿挥发完毕。在步骤5中，第一次氯仿挥发完毕后，重复滴加PEG和PLA-PEG的氯仿溶液至包覆完成。加压平面选用钻石、陶瓷或者玻璃制作，但不能采用硬质合金制作。加压平面莫氏硬度大于6.0。步骤1的具体操作方法为：单分散SiO2微球的制备：利用的方法通过原硅酸乙酯TEOS的碱性水解过程制备单分散SiO2微球悬浮液；称取251.2g无水乙醇，118.25g去离子水和34gNH3·H2O置于锥形瓶中，在磁力搅拌下混合均匀后，加入27.7gTEOS，继续磁力搅拌3h，得到SiO2颗粒的悬浮液；SiO2胶体晶模板的制备：首先将上述制得的SiO2颗粒的悬浮液通过旋转蒸发以除去多余的溶剂，然后将其置于平底容器中，离心除去多余的溶剂，形成大块无序的SiO2胶体晶模板，然后在1000℃高温下烧结制得SiO2胶体晶模板。步骤2的具体操作方法为：将制得的SiO2胶体晶模板浸泡在以环六亚甲基四胺(乌洛托品)作为交联剂的酚醛树脂(PF)(m乌洛托品:mPF＝1:10)的乙醇溶液中；在乙醇溶剂挥发以后，将包裹着PF的SiO2胶体晶模板放入箱式气氛炉中，在氮气保护下升温到1000℃，升温速度为2℃/min，使PF完成碳化过程，从而获得SiO2/C复合材料；将上述复合材料表面打磨光滑后浸泡在质量分数为40％氢氟酸中以除去SiO2，之后用去离子水反复浸泡冲洗以除去残留的PF，烘干后即获得有序大孔碳模板。在步骤3中，将MBGs代表Si75Ca25-MBGs的简称，其中Si75Ca25-MBGs的Si/Ca＝75:25(摩尔比)的制备过程，具体如下所述；将2.7gTEOS，1.18gCa(NO3)2·4H2O，4.2gF127以及0.08g2MHNO3加入8g无水乙醇的混合液中搅拌，室温下搅拌3h；将步骤2中有序大孔碳模板浸入所得溶胶并放入真空干燥箱中在50℃进行溶胶凝胶过程，待溶胶凝胶化干燥后，于马弗炉中600℃下烧结除去模板剂，即得MBGs；然后将所得MBGs研磨成均匀粉末，备用。在步骤4中，首先配制罗哌卡因药物的饱和溶液，采用灌注法将其负载到MBGs中，具体实施方法如下：用一定浓度的药物溶液浸润已知质量的MBGs粉末，将其置于真空干燥箱中，真空条件下使其快速干燥，完成一次灌注周期；多次重复灌注可调节其载药量，最后载药完成后，置于干燥箱中，备用；记录灌注次数，计算理论载药量。在步骤5中，选择分子量为6000、10000或20000的PEG和分子量为15000的PLA-PEG为MBGs的表面包覆材料，以氯仿为反应溶剂。本专利技术有益的技术效果在于：PEG-PLA包覆层是致密且表面多孔结构，其释放内部药物的速度与其包裹时溶液的浓度(分子量)和包裹层厚度有关。为了得到不同释放速度的包裹层，传统技术需要调整溶液分子量或者多次反复实行包裹。每得到一次不同释放速度的包裹层，都必须进行一次完整的从步骤1到步骤5(删除加压过程)的工艺。而且不符合要求(释放速度)的实验品只能丢弃，浪费时间和药品。而且氯仿有毒，采用多次包裹来调节包裹层厚度的工艺，对实验者不安全。采用本申请的加压控制释放速度的工艺以后，只需在步骤5中调节加压压力大小，即可快速调节包裹层厚度。当需要配置不同释放速度的包裹层时，只需要制作一批步骤4中的MBGs及载药-MBGs粉末，然后在步骤5中采用不同的加压压力，统一只包裹一次PEG-PLA溶液(此时氯仿只使用一次)即可制作出不同释放速度的包裹层。PEG-PLA包覆介孔生物活性玻璃复合微球以后，复合微球结构为球状，其在加压以后，互相之间紧密结合，表面互相之间重叠，重叠的程度和加压压力基本呈线性关系。当浸润在PEG和PLA-PEG的氯仿溶液内后，微球未重叠的表面包裹上PEG和PLA-PEG层，重叠的表面未包裹到。风干以后，形成表面高低不平、局部包裹本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.罗哌卡因介孔生物活性玻璃复合微球的制备方法，包括以下步骤：步骤1：SiO2胶体晶模板的制备；步骤2：反胶体晶碳模板的制备；步骤3：MBGs的制备；步骤4：药物在MBGs中的负载，得到载药‑MBGs粉末；步骤5：复合微球的制备；其特征在于，在步骤5中，首先将MBGs及载药‑MBGs粉末分散均匀，平铺在平整光洁且表面强度足够的平面上，再将另一个平整光洁且硬度足够的表面压在MBGs及载药‑MBGs粉末上进行加压，调整好加压压力，然后逐滴在MBGs及载药‑MBGs粉末周围滴加PEG和PLA‑PEG的氯仿溶液，润湿即可，常温下保持通风至氯仿挥发完毕。

【技术特征摘要】
2017.10.23 CN 20171099485351.罗哌卡因介孔生物活性玻璃复合微球的制备方法，包括以下步骤：步骤1：SiO2胶体晶模板的制备；步骤2：反胶体晶碳模板的制备；步骤3：MBGs的制备；步骤4：药物在MBGs中的负载，得到载药-MBGs粉末；步骤5：复合微球的制备；其特征在于，在步骤5中，首先将MBGs及载药-MBGs粉末分散均匀，平铺在平整光洁且表面强度足够的平面上，再将另一个平整光洁且硬度足够的表面压在MBGs及载药-MBGs粉末上进行加压，调整好加压压力，然后逐滴在MBGs及载药-MBGs粉末周围滴加PEG和PLA-PEG的氯仿溶液，润湿即可，常温下保持通风至氯仿挥发完毕。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征为：在步骤5中，第一次氯仿挥发完毕后，重复滴加PEG和PLA-PEG的氯仿溶液至包覆完成。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征为：加压平面选用钻石、陶瓷或者玻璃制作。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征为：加压平面莫氏硬度大于6.0。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征为：步骤1的具体操作方法为：单分散SiO2微球的制备：利用的方法通过原硅酸乙酯TEOS的碱性水解过程制备单分散SiO2微球悬浮液；称取251.2g无水乙醇，118.25g去离子水和34gNH3·H2O置于锥形瓶中，在磁力搅拌下混合均匀后，加入27.7gTEOS，继续磁力搅拌3h，得到SiO2颗粒的悬浮液；SiO2胶体晶模板的制备：首先将上述制得的SiO2颗粒的悬浮液通过旋转蒸发以除去多余的溶剂，然后将其置于平底容器中，离心除去多余的溶剂，形成大块无序的SiO2胶体晶模板，然后在1000℃高温下烧结制得SiO2胶体晶模板。6.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘清仁，范健，纪立军，
申请(专利权)人：无锡市锡山人民医院，
类型：发明
国别省市：江苏,32