一种硫酸头孢匹罗的纯化方法技术

本发明专利技术提供了一种硫酸头孢匹罗的纯化方法，包括以下步骤：（a）将不合格的硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉溶解于水中，溶清后，用硫酸水溶液调节pH=3.8‑5.5；（b）向步骤（a）所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至0‑5℃，搅拌除盐，过滤；（c）在步骤（b）所得滤液中加入活性炭进行第一次脱色，脱色后过滤；（d）将步骤（c）所得滤液用硫酸水溶液调节pH=0.5‑1.0，之后加入活性炭进行第二次脱色，脱色后过滤；（e）结晶。本发明专利技术操作简便，易于控制，成本低。通过特殊的除盐工艺和脱色工艺，对硫酸钠去除能力强，无需再过吸附柱。本发明专利技术纯化得到的硫酸头孢匹罗具有稳定性好、色级指标低、含量高的优点。

A purification method of cefpid sulfate

The invention provides a purification method of cefpirome sulfate, which comprises the following steps: (a) dissolving unqualified cefpirome sulfate sodium carbonate mixed powder in water, after dissolving, adjusting pH=3.8_5.5 with sulfuric acid aqueous solution; (b) adding organic solvent to the solution obtained by step (a) lowering the temperature to 0_5_C, stirring Desalination, filtration; (c) in step (b) filtrate with activated carbon for the first decolorization, decolorization and filtration; (d) step (c) filtrate with sulfuric acid solution to adjust pH = 0.5_1.0, then add activated carbon for the second decolorization, decolorization and filtration; (e) crystallization. The invention is simple in operation, easy to control and low in cost. Through special desalting process and decolorization process, sodium sulfate removal capacity is strong, no need for adsorption column. The purified cefpirome sulfate has the advantages of good stability, low color grade index and high content.

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸头孢匹罗的纯化方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种硫酸头孢匹罗的纯化方法。
技术介绍
头孢匹罗为第四代头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效，对很多耐抗生素的病原菌均有良好疗效，是已知第三代和第四代头孢菌素中对革兰氏阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。头孢匹罗的硫酸盐能很好地在肠胃中被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式。由于硫酸头孢匹罗本身微溶于水，且呈酸性，因此临床上作为注射剂使用一般与碳酸钠形成混粉后使用。硫酸头孢匹罗化学名为：1-[[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚胺基)乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡啶硫酸盐。结构式如下：目前，关于硫酸头孢匹罗精制工艺报道不多，关于硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉返工及无菌结晶工艺报道更少，专利与文献中介绍的方法主要如下：专利《钠盐沉淀法制备高纯度硫酸头孢匹罗的方法》(CN101397304B)提供了一种钠盐沉淀精制硫酸头孢匹罗的方法，在反应过程中会有大量的无机盐产生，难以完全除盐从而导致产品含量偏低，且结晶体系水量过大，影响产品质量收率，造成成本提高。专利《硫酸头孢匹罗混粉的返工方法》(CN103044455B)提供了一种硫酸头孢匹罗混粉的返工方法，但过程需要过吸附剂柱子，造成工时延长，影响产品收率，成本提高。由于硫酸头孢匹罗精制时采用常规脱色技术难以达到理想的色级，现有公开的精制工艺中多采用吸附柱或复杂脱色剂来提高产品质量，不仅操作较为复杂、成本高、难以控制和实现大规模生产应用，且大多不适用于硫酸头孢匹罗混粉的返工。目前还没有一种以硫酸头孢匹罗碳酸钠混粉为原料且高效低成本的纯化方法。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种硫酸头孢匹罗的纯化方法，以解决现有方法成本高、操作复杂、不适宜大规模应用的问题。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种硫酸头孢匹罗的纯化方法，包括以下步骤：(a)将不合格的硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉溶解于水中，溶清后，用硫酸水溶液调节pH＝3.8-5.5；(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至0-5℃，搅拌除盐，过滤；(c)在步骤(b)所得滤液中加入活性炭进行第一次脱色，脱色后过滤；(d)将步骤(c)所得滤液用硫酸水溶液调节pH＝0.5-1.0，之后加入活性炭进行第二次脱色，脱色后过滤；(e)将步骤(d)所得滤液降温至10-20℃，用碱液调节pH＝1.5-2.0，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体。步骤(a)中，所述水的用量为硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉中含有硫酸头孢匹罗质量的6-10倍。步骤(b)中，所述有机溶剂为丙酮、乙醇、异丁醇中的一种或多种的混合物，有机溶剂用量与水用量的体积比为1∶2.5-3。步骤(b)中，所述搅拌除盐的时间为30-90min。步骤(c)中，所述第一次脱色活性炭用量为硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉中含有硫酸头孢匹罗质量的10％-20％，脱色时间为60-90min。步骤(d)中，所述第二次脱色活性炭用量为硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉中含有硫酸头孢匹罗质量的10％-20％，脱色时间为60-90min。步骤(e)中，所述碱液为氨水、三乙胺、二乙胺中的一种。步骤(e)中，加入晶种量为硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉中含有硫酸头孢匹罗质量的0.25％-2.5％。步骤(e)中，所述有机溶剂为丙酮、乙醇、异丁醇中的一种或多种的混合物，有机溶剂用量与硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉中含有硫酸头孢匹罗质量的比例为20-30mL∶1g。本专利技术操作简便，易于控制，成本低，纯化过程节能环保，所用有机溶剂可回收利用。通过特殊的除盐工艺和脱色工艺，对硫酸钠去除能力强，无需再过吸附柱。本专利技术纯化得到的硫酸头孢匹罗具有稳定性好、色级指标低、含量高的优点，能够有效解决生产过程中因颜色、含量、杂质、无菌、可见异物等不合格品需返工纯化的问题。本专利技术纯化工艺成本低，适宜应用于实际生产中。具体实施方式实施例1向反应罐中加入纯化水240mL，搅拌条件下加入硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉47.4g(含匹罗纯品40.0g)，搅拌至溶清后，加入质量浓度为15％的硫酸调节体系pH＝5.5，控制体系温度为0℃，加入丙酮600mL，搅拌析出白色硫酸钠晶体，搅拌90min后，过滤溶液除盐。向滤液中加入活性炭4.0g搅拌90min后过滤，过滤后向滤液中加入质量浓度为15％的硫酸水溶液调节体系pH＝0.5，再次加入活性炭4.0g搅拌60min后过滤，经无菌过滤后，滤液进入结晶罐，用20mL纯化水与50mL丙酮混合液进行洗涤，并合并至结晶罐中。控制结晶温度在20℃，加入氨水调节体系pH＝2.0，加入无菌硫酸头孢匹罗晶种1.0g，养晶30min，大量出晶后，加入丙酮1200mL，加入用时控制60min。加入完毕养晶30min，过滤，200mL丙酮洗涤滤饼。40℃真空干燥至水分≤2.5％。出料得硫酸头孢匹罗无菌粉36.5g。测定产品各项指标，并列入表1中。实施例2向反应罐中加入纯化水400mL，搅拌条件下加入硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉47.4g(含匹罗纯品40.0g)，搅拌至溶清后，加入质量浓度为98％的硫酸调节体系pH＝3.8，控制体系温度为0℃，加入丙酮1200mL，搅拌析出白色硫酸钠晶体，搅拌90min后，过滤溶液除盐。向滤液中加入活性炭碳6.0g搅拌60min后过滤，过滤后向滤液中加入质量浓度为15％的硫酸水溶液调节体系pH＝1.0，再次加入活性炭8.0g搅拌60min后过滤，经无菌过滤后，滤液进入结晶罐，用20mL纯化水与50mL丙酮混合液进行洗涤，并合并至结晶罐中。控制结晶温度在20℃，加入三乙胺调节体系pH＝1.5，加入无菌硫酸头孢匹罗晶种1g，养晶30min，大量出晶后，加入丙酮800mL，加入用时控制60min。加入完毕养晶30min，过滤，200mL丙酮洗涤滤饼。40℃真空干燥至水分≤2.5％。出料得硫酸头孢匹罗无菌粉36.6g。测定产品各项指标，并列入表1中。实施例3向反应罐中加入纯化水240L，搅拌条件下加入硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉47.4kg(含匹罗纯品40kg)，搅拌至溶清后，加入质量浓度为40％的硫酸调节体系pH＝4.5，控制体系温度为2℃，加入丙酮600L、乙醇70L、异丁醇50L组成的混合液，搅拌析出白色硫酸钠晶体，搅拌60min后，过滤溶液除盐。向滤液中加入活性炭碳4.0kg搅拌60min后过滤，向滤液中加入质量浓度为40％的硫酸调节体系pH＝0.86，再次加入活性炭4.0kg搅拌60min后过滤，经无菌过滤后，滤液进入结晶罐，用20L纯化水与50L丙酮混合液进行洗涤，并合并至结晶罐中。控制结晶温度在10℃，加入氨水调节体系pH＝1.8，加入无菌硫酸头孢匹罗晶种150g，养晶30min，大量出晶后，加入丙酮1000L与100L乙醇混合液，加入用时控制60min。加入完毕养晶30min，过滤，200L丙酮洗涤滤饼。40℃真空干燥至水分≤2.5％。出料得硫酸头孢匹罗无菌粉36.1kg。测定产品各项指标，并列入表1中，对所得产品进行6个月加速试验本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫酸头孢匹罗的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）将不合格的硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉溶解于水中，溶清后，用硫酸水溶液调节pH=3.8‑5.5；（b）向步骤（a）所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至0‑5℃，搅拌除盐，过滤；（c）在步骤（b）所得滤液中加入活性炭进行第一次脱色，脱色后过滤；（d）将步骤（c）所得滤液用硫酸水溶液调节pH=0.5‑1.0，之后加入活性炭进行第二次脱色，脱色后过滤；（e）将步骤（d）所得滤液降温至10‑20℃，用碱液调节pH=1.5‑2.0，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体。

【技术特征摘要】
1.一种硫酸头孢匹罗的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）将不合格的硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉溶解于水中，溶清后，用硫酸水溶液调节pH=3.8-5.5；（b）向步骤（a）所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至0-5℃，搅拌除盐，过滤；（c）在步骤（b）所得滤液中加入活性炭进行第一次脱色，脱色后过滤；（d）将步骤（c）所得滤液用硫酸水溶液调节pH=0.5-1.0，之后加入活性炭进行第二次脱色，脱色后过滤；（e）将步骤（d）所得滤液降温至10-20℃，用碱液调节pH=1.5-2.0，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体。2.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的纯化方法，其特征在于，步骤（a）中，所述水的用量为硫酸头孢匹罗碳酸钠混合粉中含有硫酸头孢匹罗质量的6-10倍。3.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的纯化方法，其特征在于，步骤（b）中，所述有机溶剂为丙酮、乙醇、异丁醇中的一种或多种的混合物，有机溶剂用量与水用量的体积比为1∶2.5-3。4.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹...

【专利技术属性】
技术研发人员：田洪年，张锁庆，石春利，李庆伟，贾全，刘树斌，任峰，贺娇，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北,13