氨甲酰基氨基吡唑衍生物的制备方法技术

技术编号:17445419 阅读:52 留言:0更新日期:2018-03-10 19:23
本发明专利技术涉及使用二乙酰氧基碘苯(PhI(OAc)2)和非亲核碱制备氨甲酰基氨基吡唑衍生物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨甲酰基氨基吡唑衍生物的制备方法本专利技术涉及使用二乙酰氧基碘苯(PhI(OAc)2)和非亲核碱制备氨甲酰基氨基吡唑衍生物的方法。例如,在头孢菌素抗生素(例如头孢洛扎)中发现了氨甲酰基吡唑侧链。头孢洛扎,IUPAC系统名称(6R,7R)-3-([3-氨基-4-(2-氨乙基氨甲酰基氨基)-2-甲基吡唑-1-基]甲基)-7-([(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(2-羧基丙-2-基肟基)乙酰基]氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯,描述如下:在现有技术中,头孢洛扎的氨甲酰基氨基吡唑侧链是用1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺,接着将4-氨基进一步官能团化,以构建脲部分(WO2004/039814和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2008,18,484,公开了某些步骤处稍微不同的条件。两份文件中也公开了步骤3、4、5的不同顺序,未改变合成路线的设计):但是,它是一个冗长的操作,1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺的合成需要形成遗传毒性和有爆炸可能的亚硝基中间体,接着用过渡(重)金属和危险的氢气环境还原。此外,本专利技术专利技术人发现用CDI/BocEDA将4-氨基官能团化无重现性。因此,需要改进氨甲酰基氨基吡唑例如头孢洛扎的侧链的合成。文献中主要结构单元1H-吡唑-4,5-二胺衍生物的所有已知实施例涉及硝基或亚硝基中间体的还原,如下所示:仅公开了一个概念上不同的吡唑-4,5-二胺衍生物方法,该方法基于相应酯经酰基叠氮中间体的Curtius重排反应(TetrahedronLetters,2004,45,4105)。但是,它也是一个冗长的步骤系列,且伴有不稳定的酰基叠氮中间体,且未给出收率:1H-吡唑-4,5-二胺衍生物的不同方法可能涉及5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物的Hofmann重排:但是,1H-吡唑-4-甲酰胺的Hofmann重排一般收率低。US5201938A1和Rus.Chem.Bull.1993,42,1552描述了1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物与Br2/NaOH的Hofmann反应,生成1H-吡唑-4-胺类,收率分别仅46%和47%。本专利技术专利技术人发现,制备(4-氨甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯并与经典Hofmann试剂(NaOCl、NBS、Br2)反应时,导致起始物料的恢复或分解(见对比实施例1):使用更温和的试剂PhI(OAc)2和KOH/H2O及(4-氨甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯时,本专利技术的专利技术人能够得到期望的4,5-二氨基吡唑衍生物,但收率仅48%,且能够证明反应期间高价碘试剂分解伯胺产物(见对比实施例2):本专利技术专利技术人发现,用乙醇原位俘获异氰酸酯中间体,形成更稳定的衍生物,能够解决氨基吡唑不稳定的问题(见对比实施例3):但是,在头孢洛扎侧链合成的背景下,这会引入氨基甲酸酯去保护的附加步骤,这是不希望发生的。因此,需要改进的更有效的氨甲酰基氨基吡唑例如头孢洛扎的侧链的合成,其中避免了有遗传毒性和爆炸性的中间体(例如亚硝基化合物)和危险试剂(例如过渡金属或氢气)。目前,本专利技术的专利技术人惊讶地发现,与非亲核碱结合使用时,5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺底物能够与PhI(OAc)2和少量胺亲核试剂发生Hofmann重排反应,直接形成稳定的不对称脲。下文以示例的方式,列出了本专利技术的总合成顺序:使用这个新方法,可在一锅反应中将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物转化为4-脲基-5-氨基吡唑衍生物。因此,该方法能够得到头孢洛扎的侧链和其他头孢烯化合物:a)无任何硝基或亚硝基中间体或过渡金属/氢气b)与现有技术的方法相比反应序列较短-意味着需要较少的资源、分离和纯化步骤此外,该新方法:c)依赖与有用试剂(PhI(OAc)2)的Hofmann重排反应且试剂化学计量(无大量过量)d)得到良好收率,证明了可扩缩性(kg规模已证实),耐受5-氨基上的不同保护基e)不需要对任何中间体或产物作色谱纯化。因此,本专利技术涉及下式化合物的生产方法其中R1为H、任选被1-5个羟基或卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基,羟基可以被保护;R2为H、直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基,或R1和R2结合在一起形成C1-C6亚烷基或C1-C6亚烯基;R3为H、直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基,其中如果R2为H,则R3不为H;R4为其中a为0、1、2、3、4、5或6,R5为H或可以被保护的羟基,且R6为H、C1-C6直链或支链烷基、单或二直链或支链C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氨基、C6-C12芳基或C6-C12芳氨基、被保护的氨基、被保护的胍基或含1-4个氮原子的3-至8-元饱和杂环基,其中环烷基或芳基任选被一个或多个C1-C3直链或支链烷基取代,且杂环基任选被一个或多个保护的氨基取代;包括将下式化合物其中,R1、R2和R3如上所定义与下式的化合物其中,a、R5和R6如上所定义与PhI(OAc)2在非亲核碱存在下反应,生成式I化合物。考虑到文献中头孢洛扎的4-脲基-吡唑侧链生产的已知方法,未提出此类新方法。进一步发现,-甚至在头孢洛扎(或头孢烯)合成以外的领域-描述的Hofmann脲合成方法:a)专利技术人所知未涉及5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺;和b)涉及与制药方法不相容的高毒性金属,例如Pb或Hg(J.Org.Chem.1975,40,3554);或c)使用PhI(OAc)2时,需要极大过量的胺亲核试剂(用作溶剂),将该方法局限到非常简单、便宜的胺类(例如甲胺),方法中未使用非亲核碱(Synth.Comm.2005,35,2735;ACSChem.Lett.2014,5,1284);或d)通过使2当量起始物料反应,使用PhI(OAc)2时只能制备对称脲,这不能用于所需的转化(EurJ.Org.Chem.2012,1994;Synlett2010,1104);或e)仅使用少量过量的胺时,需要使用与PhI(OAc)2相比更昂贵但不稳定的PhIO(PhIO需要-20℃贮藏,加热时会爆炸)。(EurJ.Org.Chem.2012,1994)。在优选的本专利技术实施方案中,R1为直链或支链C1-C6烷基。适宜的直链或支链C1-C6烷基(例如,用作R1)包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基。在更优选的实施方案中,R1为直链或支链C1-C4烷基。R1也可为例如被1-5个羟基或卤原子(例如氯、溴、碘和氟)取代的直链或支链C1-C6烷基,包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基和β-羟己基(其中在每个情况下羟基可有保护基),氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、溴甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基或2,2,3,3,3-五氟丙基。在一个实施方案中,R1为被一个羟基(可有保护基)取代的直链或支链C1-C4烷基。在另一个实施方案中,R1为被1、2或3个卤原子取代的的直链或支链C1-C4烷基。适宜本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物的生产方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.29 EP 15174198.01.下式化合物的生产方法其中R1为H、任选被1-5个羟基或卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基,羟基可以被保护;R2为H、直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基,或R1和R2结合在一起形成C1-C6亚烷基或C1-C6亚烯基;R3为H、直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基,其中如果R2为H,则R3不为H;R4为其中a为0、1、2、3、4、5或6,R5为H或可以被保护的羟基,且R6为H、C1-C6直链或支链烷基、单或二直链或支链C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、被保护的氨基、被保护的胍基或含1-4个氮原子的3-至8-元饱和杂环基,其中环烷基或芳基任选被一个或多个C1-C3直链或支链烷基取代,且杂环基任选被一个或多个被保护的氨基取代,包括将下式的化合物其中,R1、R2和R3如上所定义与下式的化合物其中,a、R5和R6如上所定义在非亲核碱存在下与PhI(OAc)2反应,生成式I的化合物。2.根据权利要求1的方法,其中R1为直链或支链的C1-C6烷基。3.根据权利要求1或2的方法,其中R2为氨基保护基团。4.根据权利要求1-3中任意项的方法,其中R3是H。5.根据权利要求1-4中任意项的方法,其中R4为其中a为0、1、2、3、4、5或6,R5为H或可以被保护的羟基,且R6为H、单或二直链或支链C1-C6烷氨基或直链或支链C1-C6烷氧羰基氨基。6.根...

【专利技术属性】
技术研发人员:O·舍内HP·施皮特岑斯塔特M·考夫曼
申请(专利权)人:桑多斯股份公司
类型:发明
国别省市:瑞士,CH

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