The invention provides a synthesis method of ceftazidime include: 7 ACA as the starting material for advanced silicon alkylation; adding three methyl iodide silane and acid binding agent of iodination; then the pyridine substitution reaction and hydrolysis, acidification, crystallization, get 7 ACP intermediates 2HCl - H2O; the intermediate and ceftazidime activated ester reaction conditions are usually, ceftazidime two hydrochloride, which is dissolved in water, adjusting the pH value of crystallization separation, namely ceftazidime; acid binding agent for methyl aniline and aniline, 2 for one or more of the methyl aniline combination of acid binding agent and 7 ACA molar ratio of 0.2~0.8 to 1; adding polar aprotic solvent of tetrahydrofuran and into the reaction system, non proton polar solvent N, N two methyl formamide and / or N, N two methylacetamide; the The method has the advantages of high yield, low cost and easy industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种头孢他啶的合成方法
本专利技术属于生物医药化工技术合成领域,具体涉及一种头孢他啶的合成方法。
技术介绍
头孢他啶是属于第三代广谱注射类头孢类抗生素,一般与助溶剂碳酸钠或精氨酸混合形成注射粉针剂,对多种β-内酰胺酶稳定;对革兰阳性菌和阴性菌以及厌氧菌株均有较强的杀菌作用,对绿脓杆菌有高效,是唯一的一个能够代替氨基糖苷类的头孢类抗生素,因而有人称之为第四代头孢类抗生素。头孢他啶由英国葛兰素公司创制,1984年上市,结构式如下:化学名为[(6R-[6α,7β(Z)]]-1-[[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-3-甲基]吡啶鎓内盐五水合物。头孢他啶早期合成路线长,方法也较多。一般可以用两种不同的起始原料来合成,一种以GCLE,一种以7-ACA,目前常用的方法是以7-ACA为起始原料进行合成,报道的方法也比较多,但是目前以7-ACA为起始原料的各种合成方法的原料使用成本仍较高,原料使用不完全,存在较大的浪费,且产品的收率也有待提高。例如中国专利技术专利CN102875576A公开了一种抗菌素头孢他啶的合成方法,包括如下工艺步骤:(ⅰ)以头孢他啶活性酯为原料,加入有机溶剂、无机溶剂,控制反应温度,再加入反应溶剂,得到改造后的新头孢他啶活性酯,反应的温度为20℃~25℃;(ⅱ)将TA加入步骤(ⅰ)中得到的改造后的新头孢他啶活性酯中,然后依次加入有机溶剂,三乙胺,反应后再加入酸水、丙酮溶液,过滤、洗涤、干燥得到头孢他啶二盐酸盐,反应的温度为1℃~10 ...
【技术保护点】
一种头孢他啶的合成方法,包括如下步骤:(1)、先使7‑ACA与硅烷化试剂在有机溶剂中发生硅烷化反应以保护所述7‑ACA中的氨基和羧基,再加入三甲基碘硅烷和缚酸剂,进行碘代反应;(2)、向经过所述步骤(1)的体系中加入吡啶,进行吡啶取代反应;(3)、将所述吡啶取代反应的产物进行水解以脱除保护基、酸化,萃取,结晶分离,即得7‑ACP·2HCl·H2O;(4)、使步骤(3)所得7‑ACP·2HCl·H2O与头孢他啶活性酯在溶剂中发生缩合反应,然后水解,结晶分离,得到头孢他啶二盐酸盐;(5)、将步骤(4)所得头孢他啶二盐酸盐溶解于水中,调节pH值,结晶分离,即得所述头孢他啶;其特征在于,步骤(1)中,所述缚酸剂为苯胺、2‑甲基苯胺和对甲基苯胺中的一种或多种的组合,所述缚酸剂与所述7‑ACA的投料摩尔比为0.2~0.8︰1;步骤(2)中,还向体系中加入四氢呋喃和非质子极性溶剂,所述非质子极性溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺和/或N,N‑二甲基乙酰胺。
【技术特征摘要】
1.一种头孢他啶的合成方法,包括如下步骤:(1)、先使7-ACA与硅烷化试剂在有机溶剂中发生硅烷化反应以保护所述7-ACA中的氨基和羧基,再加入三甲基碘硅烷和缚酸剂,进行碘代反应;(2)、向经过所述步骤(1)的体系中加入吡啶,进行吡啶取代反应;(3)、将所述吡啶取代反应的产物进行水解以脱除保护基、酸化,萃取,结晶分离,即得7-ACP·2HCl·H2O;(4)、使步骤(3)所得7-ACP·2HCl·H2O与头孢他啶活性酯在溶剂中发生缩合反应,然后水解,结晶分离,得到头孢他啶二盐酸盐;(5)、将步骤(4)所得头孢他啶二盐酸盐溶解于水中,调节pH值,结晶分离,即得所述头孢他啶;其特征在于,步骤(1)中,所述缚酸剂为苯胺、2-甲基苯胺和对甲基苯胺中的一种或多种的组合,所述缚酸剂与所述7-ACA的投料摩尔比为0.2~0.8︰1;步骤(2)中,还向体系中加入四氢呋喃和非质子极性溶剂,所述非质子极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。2.根据权利要求1所述的头孢他啶的合成方法,其特征在于,所述缚酸剂与所述7-ACA的投料摩尔比为0.3~0.6︰1。3.根据权利要求1所述的头孢他啶的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,使所述吡啶取代反应在温度-5℃~15℃下进行。4.根据权利要求1或3所述的头孢他啶的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述...
【专利技术属性】
技术研发人员:周自金,罗新祖,陈锋,刘华建,刘玉良,王磊,
申请(专利权)人:苏州中联化学制药有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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