桧木醇的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体而言，涉及桧木醇的制备方法。所述方法包括使用三正丙胺、冰乙酸、水作为反应试剂，由7,7‑二氯‑3‑异丙基双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑6‑酮(化合物式2表示)发生扩环反应的步骤。

Preparation of cypress wood alcohol

The invention belongs to the field of pharmaceutical synthesis technology, in particular, relates to the preparation method of cypress alcohol. The method comprises the steps of ring expansion by 7,7_dichloro_3_isopropylbicyclic [3.2.0] heptane_2 ene_6_one (expressed in compound formula 2) using tri-n-propylamine, glacial acetic acid and water as reaction reagents.

【技术实现步骤摘要】
桧木醇的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体而言，涉及桧木醇的制备方法。
技术介绍
桧木醇(Hinokitiol)(化学式1表示)是一种具有卓酚酮骨架的单萜类的天然化合物，属托酚酮族化合物，具有良好的抗菌性、保湿性和害虫忌避效果，是高安全性的植物成分，可做为抗菌、防虫剂，是台湾扁柏精油的主要成分，具有较为广泛的生物活性，有强力的杀菌能力，对一般细菌的最小抑菌浓度为10-100ppm，气味芬芳而效果良好，能杀死空气中细菌、微菌、防止害虫侵害人体、抑制人类病源菌。目前已经用于生产沐浴露、化妆品、医药、农业等产品。【化学式1】通过对文献的检索，专利JP5133901B(1970年申请)公开了通过异丙基环戊二烯制备桧木醇的方法，具体路线如下：现有的文献报道制备桧木醇的合成过程最后一步多数使用含有碱的混合溶剂，通过分解中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(化合物式2所示)制备桧木醇。可能的反应机理如下：已知的有乙酸-乙酸钠-水体系、乙酸-氢氧化钠体系、乙酸-氢氧化钠-水体系、乙酸-氢氧化钠-乙酸-甲苯体系，另有日本旭化成公司的冰乙酸-三乙胺-叔丁醇-水体系。一般认为这种分解是通过碱从乙烯酮加成物上夺取氯开始的。通过实验研究发现，乙酸-乙酸钠或氢氧化钠反应体系反应时间太长，由于长时间的回流，搅拌浆周围以及反应釜壁均存在大量的黑色高分子副产物，经GC确认非桧木醇，从而造成收率偏低，并且大量的黑色物质的存在造成产品后处理分层难度增大，不利于大规模产业化。冰乙酸-三乙胺-叔丁醇-水体系反应时间较快，即使是采用长时间滴加三乙胺，实验发现仍有部分高沸点副产物的存在，并且与目标产物接近，较难分离，虽然亲水溶剂叔丁醇的存在大大减少了内酯副产物，但给后处理冰乙酸和叔丁醇的混合溶剂的回收带来了麻烦，另外后处理采用盐酸中和，水相中三乙胺的蒸馏回收仍存在三乙胺水中溶解度大、与水共沸等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，在现有技术的基础上，通过改进，找到更优的制备桧木醇的扩环方法。专利技术人意外的发现，不加叔丁醇，采用三正丙胺替代三乙胺制备桧木醇，在特定的条件下能够获得高品质的桧木醇。主要是通过以下技术方案实现的：其包括使用三正丙胺、冰乙酸、水作为反应试剂，由7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(化合物式2表示)发生扩环反应的步骤。【化学式2】本专利技术所述反应中不加入亲水性溶剂叔丁醇。本专利技术所述反应中反应温度为50～140℃，优选90～110℃。本专利技术所述的方法还进一步包括异丙醚重结晶步骤。本专利技术所述的合成方法，该方法包括由三正丙胺夺取乙烯酮加成物上的氯原子扩环生成桧木醇粗品，反应结束后采用乙酸乙酯萃取，水相中三正丙胺采用加碱分层进行回收套用。其特征在于，扩环反应中不加入亲水性溶剂叔丁醇，采用三正丙胺为反应溶剂，反应温度50～140℃，反应温度采用后处理采用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏后，异丙醚重结晶，得到高纯度的桧木醇成品。本专利技术所述的方法，该方法具体包括如下步骤：a)将乙烯酮加成物与冰乙酸和水混合；b)氮气保护下升温至50～140℃，向上述溶液中开始滴加或分次加入三正丙胺；c)滴加完毕后，保温反应0.5-20h后加酸淬灭反应；d)酸化淬灭后减压浓缩回收冰乙酸，得到黑褐色粘稠物；e)加入水和乙酸乙酯溶解后分层；f)有机层减压回收乙酸乙酯后，减压蒸馏得到桧木醇粗品；g)桧木醇粗品经异丙醚重结晶，得到桧木醇成品。本专利技术所述的方法，还进一步包括反应结束后水相分批缓慢加入碱金属氢氧化物，充分静置分层后，回收三正丙胺套用的步骤。具体实施方式具体实施方式仅为进一步解释或说明本专利技术，不应被解释为对本专利技术的任何限制，下面结合实施例对本专利技术做进一步详细描述。实施例1、向100mL三口烧瓶中加入乙烯酮加成物10g，冰乙酸12g，水2.5g。氮气保护下升温至103℃。开始缓慢滴加三正丙胺35.5g，1h40min滴毕，内温上升至108℃。保温反应2h后取样GC检测，加成物消失后，关闭加热。用6N盐酸淬灭反应，调节pH1～2。减压浓缩回收冰乙酸。浓缩结束，加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取，静置分层，分离出有机层，水层用乙酸乙酯50mL萃取1次。合并有机层，减压浓缩，得到桧木醇粗品11.6g。实施例2、向250mL三口瓶中加入乙烯酮加成物10g，冰乙酸12g，水2.5g。氮气保护下升温至58℃。开始缓慢滴加三正丙胺35.5g，2h25min滴毕。保温反应17h后取样GC检测，加成物消失后，关闭加热。用6N盐酸淬灭反应，调节pH1～2。减压浓缩回收冰乙酸。浓缩结束，加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取，静置分层，分离出有机层，水层用乙酸乙酯50mL萃取1次。合并有机层，减压浓缩，得到桧木醇粗品9.9g。实施例3、向250mL三口瓶中加入乙烯酮加成物10g，冰乙酸12g，水2.5g。氮气保护下升温至89℃。开始缓慢滴加三正丙胺35.5g，2h滴毕。90℃～95℃保温反应4h后取样GC检测，加成物消失后，关闭加热。用6N盐酸淬灭反应，调节pH1～2。减压浓缩回收冰乙酸。浓缩结束，加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取，静置分层，分离出有机层，水层用乙酸乙酯50mL萃取1次。合并有机层，减压浓缩，得到桧木醇粗品10.5g。实施例4、向250mL三口瓶中加入乙烯酮加成物10g，冰乙酸14.9g，水2.5g。氮气保护下升温至89℃。开始缓慢滴加三正丙胺35.5g，2h50min滴毕。90℃～92℃保温反应7h后取样GC检测，加成物消失后，关闭加热。用6N盐酸淬灭反应，调节pH1～2。减压浓缩回收冰乙酸。浓缩结束，加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取，静置分层，分离出有机层，水层用乙酸乙酯50mL萃取1次。合并有机层，减压浓缩，得到桧木醇粗品10.6g。实施例5、向250mL三口瓶中加入乙烯酮加成物10g，冰乙酸12g，水2.5g。氮气保护下升温至128℃。开始缓慢滴加三正丙胺35.5g，1h30min滴毕。保温反应235minh后取样GC检测，加成物消失后，关闭加热。用6N盐酸淬灭反应，调节pH1～2。减压浓缩回收冰乙酸。浓缩结束，加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取，静置分层，分离出有机层，水层用乙酸乙酯50mL萃取1次。合并有机层，减压浓缩，得到桧木醇粗品7.4g。实施例6、称取桧木醇蒸馏纯化后的粗品(GC纯度94.48％)6.0g，加入异丙醚3.0g，升温至50℃，2h内缓慢降温至30℃，而后加入桧木醇晶种，保温2h，继续降温至0-10℃缓慢搅拌15h。过滤，滤饼少量冷异丙醚淋洗，30℃充分干燥后称重4.2g。GC纯度检测100％，收率70.0％。实施例7、向实施例5的水相189g中分批缓慢加入氢氧化钠25g，pH为14，此时分层明显，有机层称重30g。对比实施例1、向100mL三口烧瓶中加入乙烯酮加成物10g，叔丁醇25g，冰乙酸12g，水2.5g。氮气保护下升温至93℃回流。开始缓慢滴加三乙胺25g，1h25min滴毕，内温上升至96℃。保温反应2h后取样GC检测，加成物消失后，关闭加热。用6N盐酸淬灭反应，调节pH1～2。减压浓缩回收冰乙酸。浓缩结束，加入100mL水和100m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备桧木醇(化学式1表示)的方法，其包括使用三正丙胺作为反应试剂，使由化合物7,7‑二氯‑3‑异丙基双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑6‑酮(化合物式2表示)与冰乙酸反应的步骤：【化学式1】

【技术特征摘要】
1.制备桧木醇(化学式1表示)的方法，其包括使用三正丙胺作为反应试剂，使由化合物7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(化合物式2表示)与冰乙酸反应的步骤：【化学式1】【化学式2】2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应中不加入亲水性溶剂叔丁醇。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为50～140℃。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应温度优选90～110℃。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还进一步包括异丙醚重结晶步骤。6.权利要求1所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：程寿玲，张婷婷，陈仕洪，吴金韦，陈义朗，尹建新，逯文俊，
申请(专利权)人：上海司太立制药有限公司，上海键合医药科技有限公司，浙江台州海神制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31