一种抗真菌外用组合物制造技术

一种抗真菌外用组合物，由作为活性成分的酮康唑和(3‑(6‑氯‑4(3H)‑喹唑啉酮))甲基‑1‑(4‑(3‑甲基苄氧基)苯基‑5‑(2‑吡啶基)‑1,4‑戊二烯‑3‑酮肟醚(I10)，和至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；组合物中化合物(I10)与酮康唑的质量比为1:2～3，酮康唑含量为0.6％～0.8％。组合物为凝胶剂，辅料选自卡波姆、保湿剂、溶剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。卡波姆为卡波姆940，用量为0.5％～1.5％；溶剂为乙醇；保湿剂为丙三醇，用量为4％～10％；表面活性剂优选吐温‑80，用量为0.5％～1％；所述防腐剂为尼泊金乙酯；所述pH调节剂选自三乙醇胺。

An antifungal topical composition

An antifungal topical composition consisting of ketoconazole (6_chloro_4 (3H) quinazolinone) methyl(4(3_methyl benzyloxy) phenyl_5(2_pyridyl) 1,4_pentadiene_3_ketoxime (I10) as an active component, and at least one excipient (I 10) suitable for skin topical use; The mass ratio of ketoconazole was 1:2 to 3 and ketoconazole content was 0.6% to 0.8%. The composition is gel, excipients are selected from Carbomer, humectant, solvent, surfactant, pH regulator or one of several kinds, and surplus water. Carbomer is carbomer 940, dosage is 0.5%-1.5%; solvent is ethanol; moisturizer is glycerol, dosage is 4%-10%; surfactant is preferred Tween 80, dosage is 0.5%-1%; preservative is ethyl nipagine; the pH regulator is selected from triethanolamine.

【技术实现步骤摘要】
一种抗真菌外用组合物
：本专利技术提供了一种外用抗真菌组合物。
技术介绍
：病原真菌侵犯表皮时引起的浅部真菌感染性疾病即真菌性皮肤病，轻度的真菌性皮肤病多采用外用药进行治疗，如酮康唑、咪康唑、联苯苄唑等。在抗真菌药物中，酮康唑(ketoconazole，CAS：65277-42-1)是一种咪唑类广谱抗真菌药，广泛的用于治疗各种皮肤真菌感染，但是由于容易造成严重的肝损伤，我国已经于2015年停止了酮康唑口服制剂的生产，并且已经将现有的多种含有酮康唑的外用药重新确定为处方药。由于具有造成严重副作用的危险性，酮康唑的使用受到了很大的限制，现有的酮康唑外用制剂为2％的酮康唑乳膏。中国专利文献CN106749046A公开了系列含喹唑啉酮的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类衍生物，并指出该类化合物可以用于烟草花叶病毒的防治，该文献具体公开了化合物(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚(I10)，依照该文献公开内容，化合物(I10)对烟草花叶病毒具有一定防治效果，但其效果明显低于作为对照药物的宁南霉素。如何在现有技术基础上，合理组成复方，提高酮康唑制剂的效果，并通过降低外用制剂中酮康唑用量来避免其造成肝损伤的潜在副作用成为现有技术中亟待解决的问题。
技术实现思路
：在研究中我们惊奇的发现，化合物(I10)与酮康唑联合用药，能显著提高真菌性皮肤病常见病原的抑菌效果。基于上述发现，本专利技术提供的技术方案为：一种抗真菌外用组合物，其特征在于所述组合物由作为活性成分的酮康唑和(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚(I10)，和至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；所述组合物中化合物(I10)与酮康唑的质量比为1:2～3，所述酮康唑含量为0.6％～0.8％。一种抗真菌外用组合物，其特征在于所述化合物(I10)与酮康唑的质量比为1:2.3～2.7。所述的一种抗真菌外用组合物，其特征在于所述组合物制成凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂中的一种。所述的一种抗真菌外用组合物，其特征是所述组合物为凝胶剂，所述辅料选自卡波姆、保湿剂、溶剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。所述卡波姆选自卡波姆940，所述卡波姆940的用量为组合物总质量的0.5％～1.5％。所述溶剂为乙醇。所述的保湿剂为丙三醇；用量为4％～10％。所述表面活性剂优选吐温-80，用量为0.5％～1％。所述防腐剂为尼泊金乙酯，所述pH调节剂选自三乙醇胺。本专利技术中所述百分比均为占组合物的重量百分比。本专利技术提供的一种抗真菌外用组合物，基于体外抑菌效果实验中的发现，将化合物(I10)与酮康唑的配比确定为1:2～3，在此配比范围内，得到的组合物对红色毛癣菌等皮肤真菌病的病原可以产生更好的治疗效果，尤其是可以大幅度提高对白色念珠菌的抑菌效果，使其特别适用于白色念珠菌的皮肤感染治疗。经过对实施例制得的凝胶剂型的组合物的动物实验表明，本专利技术提供的一种抗真菌外用组合物对于常见皮肤真菌病致病菌的治疗效果高于单独施用酮康唑和化合物(I10)，其且毒性实验和皮肤刺激实验均表明化合物(I10)属于低毒物质，无明显的皮肤刺激性和口服的蓄积毒性。本专利技术技术方案中，特定比例的化合物(I10)与酮康唑产生了协同的抗真菌皮肤感染效果，在酮康唑含量仅为0.6～0.8％的情况下，其抗真菌效果优于更大有效成分含量的酮康唑制剂。在进一步实验中我们发现，化合物(I10)与酮康唑的配比在1:2.3～2.7时，上述协同效果更为明显，避免了现有制剂中酮康唑用量较高而带来的潜在危险。在方案筛选时，我们发现化合物(I)与现有多种抗真菌药物配比时，只有和酮康唑配比能够产生上述协同效果。具体实施方式：化合物(I10)的制备，按照中国专利文献CNCN106749046A中公开的方法，制备(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚(I10)原料药，含量98％以上。药理实施例1、体外抑菌效果实验1、培养基的制备马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)，质量分数为马铃薯20％、葡萄糖2％、琼脂1.8％。每个试管中加入5ml培养基制备成斜面培养基；直径90mm的平皿中加入20ml培养基制备成平板培养基2、实验方法2.1菌株的处理①将阳性菌落使用灭菌接种环转种于平皿PDA培养基活化菌株，丝状型真菌采取一区划线法，置于28℃恒温培养箱，培养7天；念珠菌使用三区划线法，置于35℃恒温培养箱，培养2天。②挑取无污染的菌落采取三区划线法转种于平皿PDA培养基进行分纯，培养条件同前。③挑取单独的纯化菌落以“Z”字形转种于斜面SDA试管培养基中，丝状型真菌置于28℃恒温培养箱，培养10天后经玻片小培养鉴定到种；念珠菌置于35℃恒温箱，培养2天后接种于科玛嘉培养基显色鉴定到种。本实验采用的的菌株分别为属于皮肤癣菌的红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏小孢子菌和属于念珠菌的白色念珠菌和光滑念珠菌2.2制作菌悬液挑取适当菌落团块，溶于1mL加入吐温80的0.9％灭菌生理盐水。用微量振荡器震荡2min，充分震荡洗脱出孢子，使用血细胞计数器调节菌悬液浊度至5×106～10×106CFU/mL。2.3制作含菌平板抽取0.5ml菌悬液置于PDA平皿培养基，用灭菌涂布棒使之均匀分布于培养基表面。2.4打孔加药以直径6mm的打孔器在涂菌后的培养基上打孔，挑去孔内琼脂，将待测试药物分别挤入1ml无菌注射器中，每孔内加药0.1ml。将活性成分溶于DMSO后再按下表所示浓度配制成混合溶液后，作为各组的待测试药物实验组号123456化合物(110)％0.50.40.30.210酮康挫％0.50.60.70.8012.5培养与结果测量药敏实验平板置于28℃恒温培养箱，培养10天。使用游标卡尺测量每种药的抑菌环半径，记录各药孔周围抑菌圈半径mm值。每株菌同时做3个平板。结果如下(单位mm，n＝3，means±s)体外抑菌实验的结果表明，与单用活性成分的实验组5/6和其他实验组相比，实验组3对各种致病真菌的抑制效果显著提高，尤其是对于白色念珠菌，抑制效果提高幅度更为显著。实验组3中化合物(I10)与酮康唑的比例为1:2.33，基于上述实验结果，可将制剂实施例中的化合物(I10)与酮康唑的比例确定为1:2～3。。实施例1化合物(I10)3g酮康唑6g、，卡波姆9405g，丙三醇50g吐温805g尼泊金乙酯1g蒸馏水加至1000g将卡波姆与吐温80及300ml蒸馏水混合，三乙醇胺滴加至上液中至pH为7，再将酮康唑及化合物(I10)溶于适量乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。实施例2化合物(I10)2.7g酮康唑8g卡波姆93410g丙三醇50g吐温805g，蒸馏水加至1000g将卡波姆与吐温80及300ml蒸馏水混合，三乙醇胺滴加至上液中至pH为7，再将酮康唑及化合物(I10)溶于适量乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。实施例3化合物(I10)2.6g、酮康唑6g卡波姆94015g丙三醇50g吐温805g尼泊金乙酯1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗真菌外用组合物，其特征在于所述组合物由作为活性成分的酮康唑和(3‑(6‑氯‑4(3H)‑喹唑啉酮))甲基‑1‑(4‑(3‑甲基苄氧基)苯基‑5‑(2‑吡啶基)‑1,4‑戊二烯‑3‑酮肟醚(I10)，和至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；所述组合物中化合物(I10)与酮康唑的质量比为1:2～3，所述酮康唑含量为0.6％～0.8％。

【技术特征摘要】
1.一种抗真菌外用组合物，其特征在于所述组合物由作为活性成分的酮康唑和(3-(6-氯-4(3H)-喹唑啉酮))甲基-1-(4-(3-甲基苄氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚(I10)，和至少一种适用于皮肤外用的辅料组成；所述组合物中化合物(I10)与酮康唑的质量比为1:2～3，所述酮康唑含量为0.6％～0.8％。2.如权利要求1所述的一种抗真菌外用组合物，其特征在于所述化合物(I10)与酮康唑的质量比为1:2.3～2.7。3.如权利要求1或2所述的一种抗真菌外用组合物，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭士强，阎春颖，刘振拨，莒伟，
申请(专利权)人：泮宝峰，郭士强，阎春颖，刘振拨，莒伟，
类型：发明
国别省市：浙江,33